使用拉曼显微镜的多态性鉴定

多态性在所有有机分子中常见，形成多于一种称为多晶型物的独特结晶形式。由于化合物的不同多晶型物表现出不同的物理和化学性质，包括生物利用度，溶出速率和热稳定性，这种现象尤其在制药行业中获得牵引力。这些性质会影响药物的剂量和保质期。

多态研究的意义

必须在潜在的药物开发的初始研究阶段进行多态性研究，以确定可以产生多少种不同形式的多晶型物，并确定用于试点生产和临床试验的最佳多晶型物。

传统仪器的局限性强迫大多数药物制造商，仅在开发阶段而不是初始研究阶段进行这些分析，从而在从这些分析中识别出问题时复杂或延迟新药的整体发展周期。由于RAMAN显微镜的增加，这种情况正在改变。多晶型表征.

多晶型特征的常规技术

Thermomicroscopy，差示扫描量热法（DSC）和X射线衍射是多晶型特征的最广泛使用的技术。DSC涉及使痕量的化合物进行连续加热和冷却循环和随后的分析。由此产生的放热和吸热峰揭示了熔融和结晶状态。数据分析显示形成的多晶型物的数量及其热力学关系。

热显微术包括在与温控样品台耦合的光学显微镜中连续加热和冷却样品。这使得能够直接成像各种多晶型的形成。X射线衍射可对粉末样品进行最终的晶体分析和测定，但不能现场与任何一种热诊断进行集成。此外，在早期研究阶段，通常很难获得至少20–30mg的样品体积。

拉曼显微镜的优点

FTIR和拉曼光谱是振动技术，提供类似的信息。然而，与FTIR相比，可见或近红外波长可用于拉曼，使其能够实现下降至1-2μm的空间分辨率。结果，拉曼在许多方面是有利的。拉曼光谱仪可以通过用于原位测量的光纤与样品接口。通过封装材料或观察窗口进行测量，也可以进行远程操作。

水的弱拉曼信号使拉曼光谱仪能够观察和表征水性介质中的晶体。关键优势是拉曼系统具有光学显微镜的完全兼容性，通过点击鼠标按钮，通过横发目标在样本中的晶体成像和同时分析数据采集。

拉曼光谱仪的前所未有的空间分辨率允许在混合样品中表征单晶样品下降至几微米以及单个晶体。另外，化学物质的精确光谱位置和拉曼峰的强度是它们相应的晶体结构的特征。因此，拉曼系统更适合多晶型特征。

热阶段可以直接集成到拉曼显微镜中，因为它们采用从样本表面共同轴向散射的光进行测量，从而允许用户同时执行拉曼和热敏度分析。结果，当对样品进行加热循环时，可以表征在单晶水平下的多晶型物的形成。

实验程序和结果

该实验研究了扑热息痛（4-丙氨酸）的多态性，证明了拉曼显微镜的优点。扑热息醇有三种常见的多晶形式，称为形式I，形式II和形式III。商业上优选的多晶型是I形式I.该分析使用纤维耦合Ramanrxn1™微探针配备梅特勒FP82热舞台，用于以受控的方式加热和冷却。

首先，通过DSC测量确定了每个多晶型形成所涉及的热力学条件。然后，使用拉曼显微镜通过热循环少量样品（<1mg）来观察各种多晶型的形成。实验结果如图1所示，显示了样品加热至160°C时形成的I型（左侧图像中的大型彩色晶体板）。右侧图像显示了这些晶体的拉曼光谱，每个光谱的采集时间为60秒。

图1。形式乙酰氨基酚晶体：拉曼显微镜允许同时记录视频图像和分析（光谱）信息。

拉曼光谱在相对于改变样品温度方面显示出峰位置的轻微移位。然而，三种多态性形式的拉曼光谱可以通过不同光谱区域中的更大峰值偏移清楚地分化（表1）。图2描绘了扩展的图，显示了1200-1260cm的光谱区域中的峰值^-1.

表格1。明确识别扑热息痛多晶型的特征频率。

拉曼位移-1	中三	表格II	形式I.
1200-1260	1241–1244	1242和1218-1219.	1254–1258 & 1233–1238
855–865	863-865.	860.	857-859.
790–810	799-801.	797-798.	795–798
450-470	454-458	451–452	460-466.
200-220	212–216	200-201	207–215

图2。1200到1260cm之间光谱区域的展开视图^-1显示对乙酰氨基酚的三种多晶型之间的明显差异。

结论

样品体积小，现场测量能力强，拉曼显微镜是多态性鉴定的理想选择，有助于制药公司简化其研发工作，从而推出具有缩短产品开发周期的新药。

关于Kaiser光学系统

凯泽光学系统公司是光谱仪器和应用全息技术的世界领先者。主要产品包括拉曼传感器和仪器、用于光谱学的先进全息元件、天文学和超快科学。主要办事处和制造工厂位于密歇根州的安阿伯。欧洲杯线上买球

他们的产品和服务在世界各种应用中部署为制药和化学制造，纳米技术，电信，教育，法医科学，深海勘探和天文学等多种应用。欧洲杯线上买球从小于人的头欧洲杯猜球平台发的颗粒到像行星一样大的物体，他们的产品正在为他们的客户提供独特的洞察今天以及“古老的”问题。

凯泽公司成立于1979年，旨在满足航空电子市场对衍射或全息光学的需求。1990年，随着全息陷波滤波器的引入，凯泽进入了光谱学市场。1993年，凯撒公司发布了他们的第一台拉曼分析仪——全息探针。2013年，该公司成为Endress+Hauser集团的一部分。

为了更好地为欧洲共同体服务，Kaiser于1998年在欧洲开设了一个新的子公司.Kaiser光学系统Sarl位于法国里昂。Kaiser Sarl在欧洲监督其经销商网络。

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