从原料药向口服固体制剂过渡涉及的技术和阶段

在任何医药产品的开发，初步处理是识别活性药物。制剂开发的目的是为了包括在产品这种物质，并制定一个生产技术，可以安全地和可靠地提供该产品。

通过设计（QBD）条款，这主要取决于确定定义产品临床疗效的方面，然后学习规范过程和材料属性，这将向随后的质量目标性能配置文件（QTPP）确保一致的交付。

本文研究涉及从药物物质转变为口服固体剂型（OSD）形式的技术和阶段;它也探讨了分析技术，可以是在这些方法中是有用的，并且特别集中于收集所要求的数据的QbD的应用和监管要求的范围内推进药物开发。

规管架构及QbD

ICH Q8（R2）提供有关药物制剂的全面指导，并提出后续步骤构成了成功的最小要求：

• 分类质量目标产品简介（QTPP）
• 识别产品的关键质量属性(cqa)
• 建立所述的赋形剂和药物物质的CQAs
• 选择合适的制造工艺
• 定义控制策略

QbD围绕这些步骤进行，并影响处理这些步骤时使用的方法和彻底性。虽然没有法规要求将QbD作为新药申请(NDA)或试验性新药(IND)提交的一部分，但可能会有回报。使用这种方法的药品制造商可以在规定的设计空间内改变操作条件。通过满足监管机构降低风险的要求，与那些没有明确显示全面流程和产品知识的提交相比，此类提交的监管重点较轻。

无论是否有QbD，药品配方所涉及的基本步骤都是相似的。关注驱动这些步骤所需的数据可以帮助确定分析策略，这可以支持开发工作。

描述药物的性质

在制定的初步阶段，重点是考虑到原料药本身以及如何渲染其治疗效果的病人。这种方法有助于在定义QTPP。本文重点介绍OSD形式。药物物质的药理曲线可以通过物理化学和生物学性质的影响。关于这些属性的效果更好的了解将有助于开发用于药物全面规范，还有QTPP的其它参数，如存在于单个片剂药物物质的量。ICH Q6A识别需要哪些特定测试以表征一个或NDA IND情况药物物质和建议，规格为药物物质可以涉及是有用：

• 颗粒大小
• 水含量
• 手性身份
• 物理性质如熔点，pH，折射率
• 多态形式/无定形的内容
• 微生物含量
• 无机杂质含量

大多数这些属性会影响在几个方面产品的性能，因此被确定为CQAs的药物。例如，颗粒的尺寸可以影响生物利用度，溶解度，或药物的溶出片剂，并且还可以影响片剂共混物的可加工性。当与较粗的颗粒，那些较细可以流动较不容易。欧洲杯猜球平台含有非均匀大小的药物和赋形剂颗粒共混物进行分离，从而导致含量均匀度差。欧洲杯猜球平台

案例研究：使用MDR来区分药物多晶型物

在形态定向拉曼光谱(MDRS)技术中，形态数据是用来指导拉曼光谱的有效应用，从而实现化学鉴定。这种方法是通过使用自动化成像系统来实现的，该系统配备了光谱学功能，例如Malvern Panalytical公司的Morphologi G3-ID。图1显示了一种原药的两种完全不同的多态形式，使用Morphologi G3-ID确定。

图1。自动成像是一种用于区分药物的多晶型物的有效技术。

自动成像可以在几分钟之内事情收集数千颗粒图像，并提供了两种多晶型之间是一致的分化。然而，样品的图像表示，可能单独的形状和尺寸的基础上，可以可靠地较少定义的颗粒的小群体。欧洲杯猜球平台

图2显示了A和b的多晶的拉曼光谱。然而，在1120 - 1300厘米之间可以看到明显的差异^－1地区。

图2。晶型A(橙色线)和B(红色线)的拉曼光谱。在1120 - 1300 cm-1之间的光谱明显不同，这使得在形态上非常相似的粒子能够可靠地分类。欧洲杯猜球平台

该光谱数据可用于确认通过自动成像产生的数据，甚至可以提供关于多晶型物晶体结构的进一步信息，该结构可用于阐明和控制形成机制。

赋形剂

在开发了药物物质的完全概况之后，随后的步骤是鉴定在片剂内产生药物物质所需的赋形剂。下面给出的案例研究表明了激光衍射粒度分析和凝胶渗透色谱/尺寸排阻色谱（GPC / SEC）的方式如何可用于定位合适的赋形剂和等级。

案例研究:药物控释辅料的选择

羟丙基纤维素(羟丙基甲基纤维素，HPMC)及其衍生物是一类常被用作药物控释剂的聚合物。聚合物的等级影响药物的释放曲线，使其成为CQA。GPC/SEC是一个两步过程。在第一步中，使用填充柱根据流体力学体积分离聚合物样品溶液。第二步包括通过一个或多个检测器检查随后的大小分级洗脱液流。

图3。三检测器GPC / SEC可靠且直接地测量用于控释聚合赋形剂的绝对MW，提供数据，一个合适的候选者用于任何具体制剂的载体的识别。

图3显示了用Malvern Panalytical公司的GPC/SEC三重检测器系统visittek TDAMax测定HPMC和衍生物赋形剂羟丙甲糖琥珀酸酯(HPMCAS)的四种样品的MW分布数据。这些结果表明，依靠一个标准的系统校准可能会导致显著的和可变的不准确性。光散射检测器的使用消除了这些误差，并给出了绝对MW的精确测量，可以用来区分赋形剂，并对它们的相对性能进行分级。此外，三重检测提供了特性粘度和分子尺寸数据，可用于测量聚合物的关键结构方面。

案例研究：选择赋形剂等级

激光衍射是颗粒尺寸方法，其能够测量包括0.01微米和3500之间的尺寸范围的颗粒的颗粒可以是干或湿样品的大小。欧洲杯猜球平台图4显示了激光衍射如何用于确定变化乳糖共混物的粒度分布。马尔文帕纳科的Mastersizer 3000是用来测量这些数据。该仪器跨度粒径范围需要确定两个细和粗的材料，并且还提供了需要精确地测量优良的材料存在的比例的分辨率。欧洲杯足球竞彩

图4。粒度分布数据强调了激光衍射的能力，以精确地确定细颗粒的乳糖等级包含粗和细的材料。

案例研究:监控API的过程引起的变化

进行研究以评估加工对药物混合物内药物尺寸和形状的影响。目的是找出融合是否导致粒子的分裂。欧洲杯猜球平台为此，获取数据以将药物与三种类型的赋形剂（如微晶纤维素（MCC），乳糖和组合MCC和乳糖）混合。利用MDRS技术来确定在混合步骤之前和之后的片剂混合物内的药物物质的形态。

图5。对药物颗粒形状的测量显示，混合导致伸长率的降低，这暗示着颗粒切屑。

图5说明了由于共混，药物粒子的伸长是如何变化的。欧洲杯猜球平台

案例研究:在湿造粒过程中监测颗粒尺寸的变化

与其他造粒技术相比，高剪切湿造粒有几个好处，通常考虑用于片剂生产。在线颗粒尺寸探测器，如Malvern Panalytical公司的Parsum IPP70，采用空间偏速测量技术实时确定颗粒大小，并已在PAT等造粒监测领域得到验证。这些探头允许可靠和连续的粒度测量在潮湿的环境造粒机。

图6。在线粒子上浆探针允许实时连续监测湿造粒过程。

图6描述了在高剪切湿造粒过程中颗粒尺寸的发展，这是通过在线Parsum探针确定的。

案例研究:优化喷涂

利用包括合适的聚合物赋形剂的水基悬浮液或溶液赋予片剂的最终涂层。最终涂层的质量主要取决于喷涂涂层的液滴尺寸，这些喷涂涂层影响，涂布均匀性和转移效率（TE）。因此，重要的是在喷涂过程中优化和控制液滴尺寸。图7显示了喷涂溶液的液滴粒度分布的粒度如何与喷嘴的距离不同。

图7。平板电脑和喷嘴之间的距离会影响输送的液滴尺寸，从而产生涂覆涂层的质量。

结论

在过去几年中，配方已成为一个系统的过程。为了实现成功的制剂，需要更好地理解药品中各组分的行为。这样，构成元素可以合并在一起以满足实验室和商业规模的药理学靶标。QBD的广泛使用加强了这一趋势，并加强了对分析方法的需求，可以以高效且及时的方式提供所需的数据。本文介绍了自动化成像，激光衍射粒度分析，GPC / SEC和MDRS技术如何在当前的制剂实践中使用，以将药物产品配方移动到满量程的生产中。

这些信息已经从Malvern Panalytical提供的材料中获得，审查和改编。欧洲杯足球竞彩

有关此来源的更多信息，请访问莫尔文Panalytical．