质量通过设计(Qbd)如何指导分析仪器的设计和制造

在过去的10年里，制药行业一直在向开发和制造的设计空间方法发展——一种由ICHQ8、Q9和Q10定义的方法，以及质量由设计(QbD)的概念。设计空间方法主要关注最容易失败的项目领域，因此它对风险管理的价值更大。

本文讨论了QBD方法如何通知分析仪器的设计和制造，突出了那些正在寻求使用该乐器的优势。这些实用性通过尺寸的颗粒尺寸分析仪的发展来证明。

定义QbD方法

根据国际协调会议的文件Q8(R2) (ICHQ8)， QbD方法可以被定义为一种系统的开发方法，以预定义的目标开始，强调对产品和过程的理解和过程控制，以完善的科学和质量风险管理为基础。欧洲杯线上买球

QbD的核心概念是，质量从一开始就必须是产品不可分割的一部分。图1显示了一个已建立的用于开发药品的QbD工作流。首先，重要的是要确定产品需要如何发挥作用，以提供必要的临床疗效。这就是所谓的质量目标产品简介(QTPP)。

图1所示。QBD工作流程用于开发药品。

Malvern截然所用于介绍其所有产品的仪器开发的产品设计过程的简化版本，以及如何映射到已建立的QBD工作流程，如图2所示。市场需求规范（MRS）提供了QTPP或目标对于QBD工作流程，提供了客户目前首选的功能摘要。

图2。Malvern Panalytical的产品设计过程密切遵循药物开发的QbD工作流程。

接下来，必须审查产品设计的可行性，以满足MRS中确定的关键需求，即用户需求规范(URS)。这涉及产生关于如何满足URS的想法，并确定将提供首选性能水平的关键工具特性。

这些是系统的“质量属性的关键”(cqa)。一旦选择，这些被认为是产品可行性规范的一部分，需要满足URS的设计被选择。采用了六西格玛设计(DSS)、失效模式影响分析(FMEA)、装配设计(DFA)和制造设计(DFM)等方法。这些要求从可靠生产和交付性能的角度来考虑仪器的设计。

可行性评估中的基本里程碑是构建验证设计理念的第一个X模型。X模型开发为类似于最终产品的工作。它允许实际探索技术和性能，但是，它可能与最终设计不同。在此之后，执行迭代过程，在此期间可以在建立设计空间的同时构建多个X模型版本。这包括每个CQA的一系列可接受性。

在完全理解了所有cqa和仪器的设计空间之后，许多alpha模型被制造出来。在这一点上，开发过程集中于仪器制造方法，以满足规定的QTTP。然后，一个供应链到位，为alpha模型提供组件，这些模型是为提供QTTP而构建的，并在产品需要上市时工作和出现。Alpha模型的性能是用具有特定特性的标准参考样本和适用于目标市场的客户样本进行测试的。还要进行检查，以确保所有相关的监管需求得到充分满足。

在开发控制策略的同时，第二阶段涉及开发更多的beta单元。这提供了更多的测试工具，允许对制造过程进行更广泛的评估，并完善了供应链。在这个阶段，任何与仪器制造相关的标准操作程序(sop)都将最终确定，并提供完整的IQ/OQ文件。

第二控制阶段的一个关键因素是仪器要用真实的样品进行测试。Malvern Panalytical向某些客户分发了几个测试单元，以便使用它们可以确定“真实世界”样品的完整范围。保证了仪器能按用户要求操作，并能对不同种类的样品提供可接受的数据。这一阶段的成功完成将通过设计审查的签字，然后仪器将被送往商业生产。

基于产品复杂性和相关外围设备，此过程从最终发布到全产权发布可能需要多年。然而，QBD需要持续改进的持续过程，这标志着将继续为仪器的寿命继续的一个关键阶段的结束。

3000型母粉的开发-新一代激光衍射粒度分析仪的推出

尽管Malvern Panalytical公司的所有产品都是使用上述方法开发的，但Mastersizer 3000激光衍射粒度测量系统的开发故事令人惊叹，这是QbD方法在仪器设计中的价值的一个例子。

Mastersizer 2000，有超过10年的生产历史，是一种广泛使用的粒度分级系统，而Mastersizer 3000，在2011年推出，是作为直接的替代而开发的。激光衍射是一种测量分散样品产生的散射光的角强度的技术。

通过准直的激光束的样品照射使其中的大颗粒以小角度的非常高强度散射光，而光以较小的颗粒散射弱散射（见图3）。欧洲杯猜球平台可以使用MIE光理论从检测到的光散射模式确定粒度数据，其提供散射行为和粒度之间的关系。

图3。用于5μm样品（左）和800nm样品（右）的衍射图案示出了样品产生的光散射图案是如何受其内部颗粒尺寸的强烈影响。欧洲杯猜球平台（资料来源：佛罗里达大学凯文力量，佛罗里达大学）

开发激光衍射粒度分析仪时的主要考虑事项是:

• 向测量系统提供可重复且均匀分散的样品。
• 支持广泛的粒径测量范围，同时保持合理的仪器足迹。
• 确保在完整测量范围内的ISO和USP标准文档中定义的精确和可重复的测量。

根据客户反馈和行业分析，我们确定了两个市场需求:

• 扩展了上、下测量范围
• 最小化仪器足迹

它们是决定Mastersizer 3000设计的关键qttp。

图4。举办仪器的关键部件的主机器2000的示意图。

举射器2000的测量范围为20nm至2mm。它利用了两个离散光源来提供这种性能：激光提供长波长，或红光和短波长，或蓝光源（图4）。激光衍射系统长度由上尺寸的检测极限限定，并且将上测量范围增强为3mm，具有本举端的2000技术将导致光学台长30-40cm增加。这是针对QTTP。在基于QTTP评估设计的同时，为设想的Mastersizer 3000出现了几个CQA。

出现的CQAS是：

• 小模块/组件
• 光学对准公差紧密
• 改进样品处理
• 多波长光源
• 所有移动组件中的鲁棒性

较小的探测器 - 批判性进步

增加激光衍射仪的检测上限取决于在较小的散射角度下进行测量并增加光学台长。减少探测器尺寸非常重要，同时开发举办的大型器3000.在此过程中，实现了仪器尺寸的总体减少和同时测量范围的增加，这有助于满足QTTP。在图5中，显示了使用先进光学器件的新仪器实现Malvern Panalytical的尺寸减小。

图5。将焦点计划探测器的大小与主角化器3000（右）的焦点计划2000（左）进行比较，显示了所实现的尺寸减小。减小检测器尺寸满足缩短光学台阶并增加上粒度测量范围的要求。

由于FMEA分析的结果，采用了一种新的测量单元锁定设计，以最大限度地降低校准不良的风险，因为测量是用一个微型探测器在与入射光束非常小的角度进行的。为了开发出具有所需的稳健性和可重复性的最佳设计，开发的设备进行了17000次测试。

结合两个光源

为了满足CQA对多个激光源的要求，该设计包括一个红色激光器和一个蓝色LED光源。5欧洲杯猜球平台00 nm以上的粒子用红色激光测量，低于500 nm的粒子用蓝色LED光源测量。在计算机辅助设计(CAD)的帮助下，建立了一个理论光学设计来确定两个光源与光散射探测器的正确位置。

图6。CAD绘制的光学台阶和X模型原型。理论和实际结果表明良好的相关性。

虽然包括两个光源，但在它们之间平稳过渡变得很重要。而且，红色气体激光器需要保持开启，同时使用蓝光源进行测量。

因此，重要的是要发展一种技术，以防止红光通过光学系统时，与测量蓝光源。同样重要的是，在每次测量期间能够在两个光源之间切换，以确保在整个动态范围内成功执行测量。为了满足这些功能，使用了创新的快门设计。这也满足了对更健壮的运动部件的要求。

建造第一台大师3000

通过集成新的组件来满足与qtpp相关的挑战，Mastersizer 3000的第一个模型被开发出来。

图7。Mastersizer 2000具有其继承者，举办了Mastersizer 3000.系统的“QBD”方法允许设计人员增加测量范围，同时降低光学台面的占地面积。

这些创新帮助设计了Mastersizer 3000，它具有10 nm到3.5 mm的高检测范围和690 mm的光学工作台。它的占地面积比Mastersizer 2000少50%，测量范围更广。

关注样品介绍

对于大多数进行激光衍射粒度测定的样品，需要某种形式的分散，以便粒子以相关或具有代表性的散粉状态出现在测量区。欧洲杯猜球平台可选择干分散或湿分散。作为Mastersizer 3000开发的一部分，控制策略已经到位，以确保两种方法的足够分散。仔细检查湿分散的附件设计揭示了这是如何实现的。

湿分散过程包括以下步骤:

• 为欧洲杯猜球平台了保持稳定的悬浮状态，用搅拌器将颗粒悬浮在样品槽内。
• 悬浮液中的样品被移动到泵腔中，并由离心泵推向仪器的测量室。
• 样品的超声处理是通过放置在泵下方的超声波探头进行的，以便在需要的地方促进粒子分散。

符合测量QTPP完全转过身注意此样品引入机制，尤其是搅拌器以及如何使设计如何确保均匀的悬浮液和代表性样品，即使在多分散样品的情况下也是如此。

图8显示了几种样品的测量，其中较大的种子颗粒浓度缓慢增加。这表明搅拌机构良好，因为较大的颗粒浓度的增加导致线性和检测到的粗颗粒浓度的相应增加。搅拌器产生偏置自由数据。

图8。经历湿法测量的玻璃珠的双峰分布，以测试湿分散系统的精度。

大规模的测试

所有的cqa都被很好地理解和监控，将项目完全转移到alpha和beta生产，从而开发更多的光学工作台和仪器用于测试目的。生产测试使用了多分散玻璃珠标准，这些性能符合USP和ISO指导，以验证激光衍射系统的性能。

图9。数据显示了使用多分散玻璃珠参考样品的300个不同系统的结果。

表格1。用各种湿分散系统测试了300个光学工作台的光学工作台数据。无论使用何种色散系统，PSD测量结果之间都实现了极佳的一致性。

配饰	Dv10µm		Dv50µm		DV90μm
	平均	％RSD	平均	％RSD	平均	％RSD
Aero S.	38.23	0．41	62.64	0.30	89.49	０.３９
水力电动汽车	36.08	0．35	60.82	0.15	88.74	0.52
水电MV.	36.67	０．３７	61.28	0.29	89.33	0.63
Hydro Lv.	36.83	0.57	61.95	0.38	89.62	0.44
全身湿透了	36.53	0.99	61.35	0.81	89.23	0.67

来自300个不同的母粉3000系统的数据如图9和表1所示。这300个系统被分为100个组，每组使用不同的湿分散系统。三个不同的湿分散附件包括大体积取样，Hydro LV;中体积采样，水力MV;和一个灵活的浸入系统使用标准实验室玻璃器皿，在Mastersizer 3000的水电电动汽车。数据显示的是平均粒径为61.3µm的多分散样品。

结果表明，RSD与所有色散系统的一致性非常好，证明了光学台架之间具有较高的精度和精度。这样的测试验证了所有cqa的所有必要控制都已到位，并显示出对制造过程和所设计的仪器的高度信心。

结论

通过采用基于风险评估的QbD方法进行仪器设计，一致性和性能从一开始就被构建到产品中。这种知识直接转化为一种工具，它不仅是一致的和符合规定的，而且是一种多产的、有效的和可以舒适使用的工具。

形成QBD工艺基础的持续改进原则使产品适用于不同的市场需求。例如，MasterSizer 3000软件的最近推出的版本包括光学属性优化器，它是直接支持方法开发的工具。这些软件开发仍然继续满足不断变化的客户需求，以满足富有成效和安全分析的过程。

此信息已被采购，从Malvern analytical提供的材料进行审核和调整。欧洲杯足球竞彩

有关此来源的更多信息，请访问马尔弗恩帕尼特．