在化学路线开发应用中改善在线NMR反应监测的反应理解

核磁共振(NMR)是一种无创技术。它的定量性质，结合它的结构丰富的事实，使它非常强大的识别和表征反应中间体，提供了深入了解化学反应动力学和反应机制。虽然标准的核磁共振管已经被用来研究一些化学转变，化学和物理约束限制了反应速率，这种形式的核磁共振反应监测是适用的。

对诸如混合，压力和温度的参数缺乏控制可以影响反应的速率。通过使用在线反应监控，可以克服这些限制。本文介绍了NMR和红外（IR）光谱的互补性，并说明了如何有效地使用NMR以增强活性药物成分（API）前体的产生。

结果和讨论

参与API的形成的第一步是3-甲基己酸（I），Meldrum的酸（II）和戊酰氯（III）之间的伸缩反应，以产生Meldrum的酸加合物（IV）。通过诸如GC-MS或LC-UV的常规工艺分析技术研究该初始步骤是不实际的，因为产品，试剂和中间体不含强发色团，并且易于用温度分解。

克服这些限制，1D¹H NMR光谱法用于观察反应的状态。¹H NMR实验表明了未知峰的出现，这在反应开始时非常丰富。FT-IR还揭示了一种未知峰，其最初增加，然后在反应过程中降低，说明中间体的标准行为。IR数据未能提供中间结构的完整说明，因此无法衡量。2D NMR和质谱的组合显示未知峰是靶酸酐。类似的因素，如靶酸酐中间体的出现和未被剂量控制的反应，表明存在第二机械途径（路径b）（图1）。

图1。所提出的反应机制，显示途径A和靶酸酐中的混合酸酐中间体，由机械途径B解释。

在3-甲基己酸的地方考虑与3-甲基戊烯酸的类似反应，在3-甲基己己酸的位置，使用在线NMR反应监测来跟踪该方法。这是通过将反应容器定位在NMR光谱仪中并允许反应混合物流过磁体来实现（图2）来实现的。

图2。实验室设置说明将反应混合物是如何从容器泵送到放置在NMR探针的线圈区域中的流管的流量管中的反应混合物。

通过比较它们的整体数据（图3和4），显示了FT-IR监测，在线NMR和内联技术的互补性。

图3。从内联（标准NMR管，顶部）和在线（流量，底部）NMR测量中获得的动力学配置文件（等同物VS时间）。

图4。中红外动力学曲线[1810wn时的吸光度与时间(h)的比值]。

现场FT-IR测量出于原位进行，从反应开始时揭示高分辨率数据。初级反应中间体的整个结构无法可视化，因为FT-IR信息不是定量和不充分的。虽然内联（标准管）NMR提供定量信息，但它不提供关于反应启动的数据。在线（流量）NMR提供更接近反应的数据，并且还有助于观察早期形成的反应中间体的存在。中间体最初增加，然后与通过FT-IR所目的的行为平行减少。

实验程序

使用EasyMax反应容器在乙腈中25°C下进行反应，使用Bruker InsightMR流动管进行在线反应监测。使用装满Syltherm XLT温度调节液的Julabo FP-50-HE加热循环器来控制传输管线的温度，使用双活塞泵来控制流经系统的流速，在本例中为3ml /min。使用配备TXO探头的Bruker 600 MHz AVANCE III核磁共振波谱仪或配备BBFO探头的Bruker 400 MHz AVANCE III核磁共振波谱仪在流动溶液上收集光谱。¹通过四个扫描，10秒的弛豫延迟和30°脉冲角收集H NMR光谱。Dynamics Center 2.2.4用于数据分析。

结论

借助于在线NMR反应监测化学家们可以获得更接近反应启动的化学过程的动力学信息，同时追踪NMR反应和类似方法（UV，IR，MS，pH），并收集真实 -在搅拌，压力和温度的实验室条件下定量数据。当静态NMR管用于研究化学转化时，可以获得良好的结构和机械数据，特别是对于反应性或不稳定的中间体。依赖于从没有足够混合的系统获得的动力学信息时必须小心。

在实验室中的在线NMR反应监测和IR光谱的组合可以更好地了解反应过程，并在飞行员和生产工厂中支持原位IR过程监测。

这些信息已采购，从Bruker Biospin - NMR，EPR和成像提供的材料提供和调整。欧洲杯足球竞彩

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