如何确定溶出物和萃取物中的聚合物

这篇文章提供了一个用于确定塑料中可浸出物和可萃取物的过程的详细概述。该工艺主要适用于食品接触应用和生物医学设备中使用的塑料。介绍了以下主题：

• 定义
• E&L测试的目的
• 为什么E&L测试很重要
• 监管环境
• 什么是可提取和可浸出的?
• A E＆L研究是如何进行的？
• 样本的选择
• 样品制备
• 提取条件
• E&L的识别（定性分析）
• E&L浓度的测定（定量分析）
• E&L的可接受水平
• E&L研究中的质量控制

定义

E&L研究

可萃取物和可浸出物的研究

浸出

"在临床使用中可从医疗器械或材料中释放出来的物质¹”

可提取

“使用萃取溶剂和/或萃取条件可从医疗器械或材料中释放的物质，预计其腐蚀性至少与临床使用条件相同¹”

E&L测试的目的

几乎20%的美国成年人拥有植入式医疗设备。塑料广泛用于医疗设备，几乎涵盖了所有类型的设备。在这些装置中使用不同类型的塑料，它们包括聚合物，如聚氨酯、聚碳酸酯、硅酮、聚乙烯、聚氯乙烯(PVC)等。除了基本的聚合物，塑料还包含额外的成分。

这些成分包含广泛的塑料添加剂，用于增强聚合物性能，以及聚合物合成后残留的副产品和杂质。

几乎所有的聚合物中都存在残留的单体和低聚物(聚合物链<2000 Mw)。当这些小分子从塑料基体中释放出来时，它们会增加材料的毒性。塑料中存在的有毒小分子的鉴定和它们的数量的测量是通过可提取和可浸出物(E&L)测试进行的。然后将获得的数据与毒理学数据一起用于评估健康和安全问题。

为什么E&L测试很重要?

的意义Ë＆L测试由于几起被高度报道的事件而被强调。2009年早些时候，由于有霉味投诉，泰诺关节炎止痛药遭到大规模召回。问题最终被追溯至2,4,6-三溴苯甲醚的浸出，这是一种木材防腐剂，从木托盘转移到塑料包装。¹⁰其他例子还包括，人们越来越担心用于儿童产品的聚碳酸酯材料中通常含有的邻苯二甲酸酯增塑剂和双酚A (BPA)等成分。欧洲杯足球竞彩已有研究表明，邻苯二甲酸酯增塑剂会破坏内分泌系统。关于这些化学品，FDA已经发布了指导，并限制了这些化学品在某些应用中的使用。^2、3许多其他可提取的成分也在研究中，其中一些已被发现与药物有致命的相互作用。⁴

监管环境

FDA已经为E&L成分所造成的危害提供了指导。该指南规定，E&L检测应作为医疗器械510(k)提交文件的一部分进行。^5、6、7除此之外指导下，“FDA食品安全现代化法案”还具体提到到E＆L组件，其中指出，“药物或设备将被视为掺假......如果它的容器由全部或部分，其中可能使内容损害健康的任何有毒或有害物质“。⁸因此，这一定义涵盖了任何可能从物质中释放出来并具有有害影响的小分子成分(可提取物)。此外，产品质量研究所(PQRI)和其他机构已经发布了行业指导文件，提供了可浸出成分的建议每日最大剂量水平。

什么是可提取物和可浸出物？

那么，究竟什么是可浸出物和可萃取物？可沥滤物和可萃取物是存在于聚合物系统中的小分子，包括表面活性剂、抗氧化剂、增塑剂、滑液剂、酸清除剂、润滑剂、交联剂、残余单体和低聚物。

这是常见的发现数十甚至数百个单独的小分子物种的可从基于提取条件的给定的聚合物体系中提取出来。大多数这些化合物的可能不是基于它们的极性以及该设备的使用条件可浸出。

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E&L研究是如何进行的?

ISO 10993-12为执行可浸出物和可提取物研究的正确程序提供了指导。ISO 10993-18提供了更多关于化学表征的分析方法的正确选择的信息。这组文件定义了在进行E&L研究时应考虑的主题。关键步骤包括:

• 样本的选择
• 样品制备
• 提取
• 定性分析
• 定量分析

样本的选择

当涉及到样本选择时，重要的是要确保样本具有最终产品的代表性，因为它将应用于食品接触应用或患者。e&l可以在制造过程中提取或创建。为了准确模拟对患者的风险，应该使用与实际设备中发现的所有e&l相同的样本。由于这个原因，最好尽可能使用实际的医疗设备进行测试。如需器械灭菌，应在灭菌后进行E&L研究。当使用实际装置不实用时，也可以制备复合样品，但应特别小心，以确保样品具有最终产品的代表性。分离样品成分的提取也有助于确定单个e&l的来源。

样品制备

一般来说，当对医疗器械进行整体测试时，需要的样品准备较少。在对整个装置进行分析时，将装置浸没在萃取溶剂中或适当地将装置填充。在这种情况下，样品制备包括创建适当的外壳，以阻止设备的非湿区域。

如果对整个设备进行分析是不切实际的，那么可以使用设备的代表性部件。这通常包括切割或加工用于制造设备的每一种材料的部分。欧洲杯足球竞彩从成品设备中收集材料通常是首选欧洲杯足球竞彩，因为这将确保材料处于相同的制造条件下。必须确保在医疗器械中存在的每一种材料都按其在器械中的数量的比例包括在内。应重视那些已知具有生物反应的成分。建议将塑料切割成尺寸为10毫米x 50毫米或更小的部分，以提高提取效率。

提取条件

在选择最佳提取条件之前，重要的是要对设备的使用条件有一个很好的了解。选择最佳提取条件时的指导原则是，提取应提供对产品使用条件的预测的适当夸大。当评估可浸出物时，这提供了一个安全边际，可以预测从设备中产生的可浸出物。通常情况下，有三种不同类型的萃取被应用，并在ISO-10993-12中进行了描述:

进行模拟使用提取
使用模拟预期使用条件的方法进行的提取。

夸张的提取
一种利用预期比模拟使用的条件释放出更多可提取物质的萃取方法。

彻底萃取
重复提取，直到提取物的总量小于初始提取量的10%。

在大多数情况下，将进行模拟提取和详尽或夸张提取。对模拟使用的提取物进行检查，以找出在实际使用条件下实际预计从样品中浸出的物质。夸张或详尽的提取物用于估计在最坏情况下可从样品中提取的最高可提取物质量。在穷举萃取中，必须对单个样品进行多次萃取。这可以通过使用索氏提取或传统提取方法并应用多个循环来实现。在这两种情况下，必须验证提取的完整性。

一系列因素，如溶剂类型，温度，时间，比表面积体积比和搅拌条件影响提取过程。最佳条件取决于样品的性质，优选的萃取类型，以及用于找出萃取物化学性质的分析方法。欧洲杯足球竞彩另一个需要考虑的方面是设备的预期使用条件。

萃取应在非极性和极性溶剂中进行。典型的非极性溶剂包括己烷和氯仿，典型的极性溶剂包括盐水或水。一般来说，溶剂的选择应使可萃取物的量达到最大，而不溶解聚合物本身。此外，还应考虑溶剂挥发性，因为通常首选浓缩提取的成分，以提高方法的灵敏度。重要的是，萃取溶剂与用于检测萃取成分的分析方法相兼容。同样重要的是，萃取条件不会引起样品化学的变化。在整个提取过程中，样品溶液应搅拌。

无论是质量基础或被提取的组分的表面积都可以用来确定所使用的萃取溶剂的量。作为一个规则，表面积方法是有利的，表面积体积比为3厘米²/ml适用于大多数样品。较高的体积可能证明适合于高比表面积的材料，如薄膜和片材。欧洲杯足球竞彩

萃取温度依赖于预期的使用条件，选择萃取温度是为了提供预期使用条件的适当夸大。通常使用四种温度中的一种。

• (37±1)°C for(72±2)hours
• (50±2)°C for(72±2)hours
• (70±2)°C for(24±2)hours
• （121±2）°C持续（1±0,1）小时

这是应分析所准备的提取物，只要是合理的。如果提取物超过24小时保持更长的时间，那么就考虑提取物的均匀性和稳定性是非常重要的。分析前，提取物的浓度应做以最大化方法的灵敏度。此浓缩步骤应慎重考虑，因为分析物的损失可以在浓度的时间发生挥发性的或不稳定的组分。

E&L的识别（定性分析）

获得提取物后，应使用适当的分析技术来鉴定所提取成分的化学性质。如果这个过程是通过审查用于制造设备的材料开始的，这将是理想的，因为预期的起始材料和添加剂可能存在，然后可以确定。欧洲杯足球竞彩这样就有可能进行有针对性的分析，并确认分析方法和方法的适用性。

类型的未知数

所使用的方法和分析技术对E&L研究的成功至关重要。如果所选的测试方法缺乏足够的范围，则无法检测成功提取的组件。分析技术有一定的局限性，这是许多设备制造商所不知道的，他们认为一个单一的方法就可以充分识别提取物中的未知数。

未知物质可分为许多大类，如挥发性物质、非挥发性物质和半挥发性物质。此外，提取的成分可以是有机的，如添加剂和单体，也可以是无机的，如金属或盐。通常，以下分析技术被用来确定不同类别的未知数:

有机未知

易挥发的
气相色谱质谱(GCMS)、动态顶空质谱(D-HMS)、顶空质谱(HGCMS)、解吸质谱(DMS)

非挥发性
核磁共振(NMR)、热解质谱(PYMS)、凝胶渗透色谱(GPC)、傅里叶变换红外光谱(FTIR)

半挥发性
液相色谱质谱(LCMS)气相色谱质谱(GCMS)解吸质谱(DMS)

无机未知数

金属
X射线荧光（XRF），电感耦合质谱（ICP-MS）

盐
电感耦合质谱(ICP-MS)、离子交换色谱(IEC)

还有其他方法也可用于对预期组件进行有针对性的分析。

使用适当的分析技术是非常重要的，但是这仅仅是一个成功的分析的起点。另外，未知的适当的识别是基于所获取来证实每个未知的化学数据的解释。在情况下的组合尚未商业化，则离不开分析工作大量获得一个明确的标识。In fact, the accuracy of unknown identification is largely dependent on the analyst’s skill and involves a combination of factors such as the use of spectral and compound database searches, manual data interpretation and an understanding of how different types of methods can be applied to corroborate one another. Also, the quality of the analytical data can differ considerably based on the exact instrument type and suitability, the analysis conditions, and the analyst’s knowledge of the chemistry of the materials (background information). All these factors place a great deal of importance on the selection of the laboratory utilized to perform the analyzes.

E&L浓度测定(定量分析)

与可浸出物相关的潜在危害可以通过确定从塑料中释放的浓度来评估。然而，这是相当困难的，因为可浸出物和可提取物的范围很广，而且需要进行适当的鉴定。如果这些成分在商业上是没有的，那么除了获得分子式以外的鉴定是不可能的。这在材料是聚合物合成反应的副产品或降解物的情况下尤其如此。考虑到这些原因，应该采用一些不同的策略来量化E&L研究中确定的成分。根据经验，定量主要采用两种方法-使用已知浓度标准的形式定量和使用替代标准的半定量。

正式定量
在正式定量中，使用在不同水平制备的感兴趣化合物的标准制备校准曲线，其中包括提取物中的浓度。形式定量法是最准确的方法，并且对于已知具有独特关注（高毒性）的化合物更受青睐，因为该方法比半定量法更准确。但是，必须获得商用标准。

Semi-Quantitation
半定量方法采用化学性质与未知标准相似的标准，在没有商业标准的情况下是理想的。该方法的准确性依赖于仪器对替代标准的响应与感兴趣的分析物的响应的相似性。实验验证可能非常困难，因此是假定的。由于这个原因，半定量方法的使用不太受欢迎。

对于E＆LS可接受水平

可浸出物的可接受水平取决于化合物，并在毒理学家的帮助下进行评估。产品质量研究所(PQRI)——一个来自产业界、FDA和学术界的独立联盟，发布了一份用于鼻腔和口服吸入药品的可浸出物和可提取物的指导文件。在此背景下，他们定义了吸入产品的安全关注阈值(SCT)为0.15µg /天。⁹这可以随后转化为一个分析评价阈值（AET）用E＆L分析期间建立的值比较。同样的量使用由欧洲药品管理局（EMA）的是目标阈值。其他来源建议用每天1.5微克的限制。^11，12

E&L研究中的质量控制

应采用严格的质量控制措施来确认E&L研究的可靠性和准确性。根据个别E&L研究的质量体系要求，这包括以下讨论的部分或全部主题：

分析空白
所有反应容器和溶剂都提供一定程度的背景。坯料用来证实这些组分的来源，并表明它们不是来自样品。分析空白是一种对照样品，其经过了与样品相同的所有步骤，但仅包括纯萃取溶剂。坯料应放在同一类型的萃取容器中，暴露在与样品相同的条件下。此外，还应考虑可能有助于分析背景的附件。

阴性对照
除了分析空白，其他的阴性控制，如已知的标准物质或仪器空白，可以用来验证分析系统的清洁度。这种控制的使用可以帮助确定用于分析的系统不包含可提取的成分，也可以表明某一成分不是来自样品。仪器空白是最常用的负控制，它表明分析系统不包含任何额外的峰。

阳性对照或加标研究
分析方法的性能应在分析时予以确认。阳性对照是指参考材料，其检测示出了当该方法正在努力预期。尖峰研究被用于一种类型的阳性对照。尖峰实验通过加入目标化合物的已知量的提取物溶液和表示可接受的恢复得以实现估计方法的准确性。市售的标准应该可以进行扣球实验。E期间＆L测试，扣球的研究是因为大范围需要进行量化成分的特别有价值。

这给更通用的分析方法带来了额外的负担，因此，所研究的大多数化合物之前未在相关基质中进行测量。尖峰研究为验证目标成分的方法准确性提供了一种有效的方法。

分析方法的验证
方法验证是检查并确认方法的性能特征，以表明该方法确实适合预期目的的过程。根据线性度、准确度、定量限、检测限、范围、特异性、系统适用性和坚固性等参数，适当地验证分析方法是很重要的。这些参数大多适用于定量方法，因为这些参数只能在分析特定化合物时进行交叉核对。此外，定性方法的验证是更一般的，一组示例化合物被用来显示方法适合广泛的分析物。

结论

E&L研究是验证医疗产品安全性的重要组成部分。此外，E&L研究的设计取决于对用于开发设备的材料以及预期的使用条件的良好理解。欧洲杯足球竞彩进行E&L研究的最佳方法是应用一种分析策略，该策略根据预期的可提取物，并有足够的空间发现意外成分。进行这项研究的实验室需要在未知识别方面有足够的专业知识，以适当地利用来自多种技术、控制实验和数据库的信息，以实现对未知的积极识别。实验室还应该有必要的仪器来分析大量可能的分析物。最后，它应该是分析方法开发方面的专家，以便能够应用这方面的知识为已识别的成分开发定量方法。

Jordi实验室从事塑料分析，并拥有使客户的E&L研究成功所需的知识和经验。公司与客户合作开发和执行E&L研究，拥有超过30年的分析经验和先进的仪器。

作品的引用

1.2012年ISO 10993 - 12

2.双酚a -https://www.fda.gov/

3.邻苯二甲酸盐 - 工业指南限制某些邻苯二甲酸盐的使用作为CDER监管产品辅料

4.潜在橡胶密封剂的药物相互作用。卡托普利与硫脲交换反应产物的鉴定，”中国生物化学杂志，2009,1216，(1)，43-48

5.行业和FDA工作人员指南-产品总生命周期:输液泵-上市前通知[510(k)]提交

6.行业和FDA工作人员指南：生理盐水、硅胶和替代乳房植入物

7.指导工业和食品药品监督管理局工作人员：调查设备豁免（IDE）和上市前批准的内容（PMA）应用的人工胰脏装置系统

8. 21 USC§351 - 掺假药物和设备，（a）部分3

9口服吸入和鼻用药物产品中可提取物和浸出物的安全阈值和最佳实践

10.麦克尼尔消费者保健宣布自愿在全国范围内召回所有批次的泰诺^®关节炎疼痛100计数与Ez-Open Cap

11.联邦纪事，第60卷，第136号

12球，D.，诺伍德，D.，Stults，C.，长史，L.， “溶出物和萃取物手册：安全评价资质和最佳实践应用于吸入制剂产品，” John Wiley和Sons，2012。

这些信息已经从Jordi实验室提供的材料中获取、审查和改编。欧洲杯足球竞彩

有关此来源的更多信息，请访问乔迪实验室。