确定残留药物微粒

残留和微粒污染的主要类型发现在制药行业。

这些可能产生广泛的来源包括未溶解的残差在缓冲和媒体解决方案,包装和各种系统组件如海豹和垫圈。污染也会发生由于副反应相关产品的制造,包括洗涤剂残留物和烧焦的退化或维修的产品或加工设备,如润滑油脂,金属腐蚀或聚四氟乙烯垫片的得分。2020欧洲杯下注官网微粒已经注意到包含广泛的材料包括玻璃、铝、塑料、橡胶和木制品。欧洲杯足球竞彩

微粒可以蔓延到附近的洁净室的风量运输附加到人或容器或通过空气污染。这可以导致污染生产区域和产品。这些粒子,如果欧洲杯猜球平台到最后的药品,可以有负面影响如堵塞的血管,微循环障碍,各种器官损伤、静脉炎等。FDA规定的文档和调查未预料到的粒子伪劣药品¹,举行了公司负责未能执行令人满意调查违反涉及粒子污染²。

识别和理解的来源微粒控制其传播是至关重要的。一旦建立了源,然后消除的微粒污染变得相当简单。顺便说一句,FTIR-microscopy和SEM-EDX健壮的工具来识别粒子,以及提供信息的大小、形状和表面形貌。欧洲杯猜球平台之后分析使用FTIR-Microscope(那些时光十MX热Nicolet FTIR显微镜)和SEM-EDX (Tescan织女星S 3 LMU EDAX辛烷+ EDX检测器)来测试一个棕色的彩色粒子的化学中发现钢生物反应器以及布朗残留表面上相同的钢反应堆。

红外光谱显微术和SEM-EDX可以识别布朗残渣氧化铁/氢氧化铁(生锈)。也能建立,布朗粒子的混合物组成的铁锈(铁氧化物/氢氧化物)和聚(四氟乙烯)(聚四氟乙烯,聚四氟乙烯)。通过比较的结果布朗残渣和布朗粒子,SEM-EDX和红外光谱显微术能够表明,粒子源与金属容器的退化是相一致的。这些方法还可以表明,粒子主要是由聚四氟乙烯,这是相关的材料规格更大的聚四氟乙烯组成的搅拌器。

下面的文章提供了样品的测试结果描述为:

1。布朗残留
2。布朗粒子

进行了以下测试:

1。傅里叶变换红外光谱学显微镜(FTIR-Micro)
2。扫描电子显微镜和能量色散x射线能谱(SEM / EDX)

客观的

这背后的原因分析来检测一个布朗粒子被发现在一个生物反应器。一个棕色的残渣也注意到在反应堆和期望来确定粒子化学残留有关。

总结的结果

布朗FTIR-Micro和SEM-EDX残留的结果和布朗粒子表1中列出了一些。布朗发现残留(如图1所示)与铁氧化物/氢氧化物(锈)一致。布朗粒子(如图1所示)被发现有一个化学成分的红外光谱谱最一致的聚(四氟乙烯)(聚四氟乙烯)和氧化铁。布朗粒子的红外光谱和SEM-EDX地图获得匹配的氧化铁粒子嵌入聚四氟乙烯片段。欧洲杯猜球平台布朗粒子的化学成分被发现的材料规格与聚四氟乙烯组成的大的搅拌器。

表1。粒子识别。

样品名称	红外光谱最佳匹配	扫描电镜主要元素
布朗残留	铁氧化物/氢氧化物	铁、O、镍
布朗粒子	铁氧化物/氢氧化物聚四氟乙烯	F、铁、C、O

图1所示。布朗粒子的光学显微照片和棕色的残渣。

图2。红外光谱显微图的绘制区域。

图3。覆盖的氧化铁吸光度(绿色)和聚四氟乙烯吸光度(红色)。

图4。EDX地图着色的氟(黄色,与聚四氟乙烯)和铁(reddishorange与氧化铁)。

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单独的测试结果

总结个人的测试结果如下所示。所有额外的数据,包括光谱,已经包含在本文的数据部分。

布朗残留

FTIR-Microscopy

布朗残渣是棕色污点时收到了一个金属表面如图1所示。部分被删除并沉积在抽样单元如图5所示。

图5。光学显微照片的棕色残留抽样单元。

结果

布朗发现残留与铁氧化物/氢氧化物是相一致的。具体的吸光度作业表2中给出了布朗残渣。图6显示了一个棕色的覆盖渣和铁氧化物/氢氧化物。这个标识是由SEM-EDX另外确认。

表2。红外光谱峰和鉴别的棕色残渣。

红外频率(cm1)	可能的官能团	可能的来源
3480年	地延伸	铁氧化物/氢氧化物
1541、1427、1345	Fe-O梳/泛音	铁氧化物/氢氧化物
804年	Fe-OH拉伸	铁氧化物/氢氧化物
~ 675	Fe-O拉伸	铁氧化物/氢氧化物

图6。覆盖的棕色渣和铁氧化物/氢氧化物的标准。

SEM-EDX

布朗残留物进行了测试SEM-EDX在一个采样位置和控制位置。图7 - 8说明SEM-EDX图像和每个采样位置的元素组成了表3 - 4。图9展示了二次电子(SE)和背散射电子(BSE)的图像样本。布朗残渣透露的存在啊,铁和镍。这是符合红外光谱识别的铁氧化物/氢氧化物。倪的发生表明反应堆成分与钢是一致的。

表3。元素浓度在1区(控制)布朗残渣。

元素	原子序数	系列	重量%	摩尔%	%的错误
碳	6	K	79.06	83.41	6.28
氧气	8	K	20.94	16.59	23.72

表4。元素浓度在6区布朗残渣。

元素	原子序数	系列	重量%	摩尔%	%的错误
碳	6	K	17.62	33.42	15.62
氧气	8	K	32.11	45.72	15.43
镍	28	l	9.29	3.60	19.13
钠	11	K	0.27	0.27	42.12
铝	13	K	0.26	0.22	25.74
氯	17	K	1.13	0.73	12.12
铁	26	K	39.31	16.04	4.26

图7。SEM-EDX图像的采样位置褐色的残留分析。

图8。SEM-EDX元素丰度的区域6褐色的残留分析。

图9。SEM SE(左)和布朗BSE(右)的图像残留。

布朗粒子

FTIR-Microscopy

布朗粒子收到的是白色和棕色的颗粒在金属表面如图1所示。然后粒子沉积在细胞样本如图10所示。

图10。布朗粒子的光学显微照片样细胞。

结果

发现布朗粒子是符合聚四氟乙烯和铁氧化物的混合物。特定的吸光度作业布朗粒子在表2中给出。红外光谱的叠加频谱布朗粒子的布朗,布朗粒子在白色区域和棕色的残渣可以在图11所示。红外光谱的叠加频谱布朗粒子的布朗,布朗粒子在白色区域和聚四氟乙烯可以查看如图12所示。

也观察到棕色区域显示更强的吸光度与光谱一致从棕色的残渣,而白色区域更符合聚四氟乙烯。面积得到映射到显示分布的氧化铁和聚四氟乙烯的布朗粒子。图13 - 14日说明生成的氧化铁和聚四氟乙烯热地图,这表明布朗粒子符合氧化铁嵌入聚四氟乙烯矩阵。

表5所示。红外光谱峰和布朗粒子的识别

红外频率(cm1)			可能的官能团	可能的来源
布朗残留 (见表2)	布朗粒子 布朗区	布朗粒子 白色区域
3480年	3371年	N / O	地延伸	布朗残留
1541、1427、1345	1557年,1426年	1550年,1448年	Fe-O梳/泛音	布朗残留
N / O	1275 - 1150	1275 - 1150	氟拉伸	聚四氟乙烯
804年	781年	776年	Fe-OH拉伸	布朗残留
~ 675	~ 675	720年	Fe-O拉伸	布朗残留

图11。覆盖的布朗粒子在白色区域(蓝色),布朗粒子在棕色区域(紫色),和棕色的残渣(红色)。

图12。覆盖的布朗粒子在白色区域(蓝色),布朗粒子在棕色区域(紫色)和聚四氟乙烯(红色)。

图13。红外热图的氧化铁吸光度(红色是一种强烈的吸光度,蓝色很弱)。

图14。聚四氟乙烯吸收红外光谱热图(红色是一个强大的吸光度,蓝色很弱)。

SEM-EDX

布朗粒子被SEM-EDX测试控制位置和两个抽样地点。光谱被大面积建立样本的普通化学,和一个较小的区域得到棕色的部分。图15展示了二次电子(SE)和背散射电子(BSE)的图像样本。也注意到一个明亮的地区已经从地图实现后的粒子面积如图16所示。这表明一个明亮的粒子(红外光谱观察到铁氧化物/氢氧化物)没有嵌入,而是欧洲杯猜球平台放在表面,并被迫通过静电斥力暴露在强烈的电子束。此外,一个EDX地图。个人基本地图可以在图19-Figure 22。23日的数据说明了SEM-EDX图片和每个采样位置的元素成分列在表6 - 8。它注意到更大的浓度F的本地化,菲不被视为逆如图17所示。当这种关系而获得的红外光谱图,可以看到它是聚四氟乙烯的表面粒子嵌入与氧化铁粒子由于红外光谱测试样品的整个厚度的化学,虽然SEM-EDX表面敏感的方法。欧洲杯猜球平台 This is in relation to the results observed by FTIR microscopy. An overlay of oxygen and the iron distribution can also be viewed in Figure 18, and generally are seen in the same areas of the image signifying iron is present as iron oxide/hydroxide.

表6所示。元素浓度在1区(控制)布朗粒子。

元素	原子序数	系列	重量%	摩尔%	%的错误
碳	6	K	74.66	79.69	7.60
氧气	8	K	25.34	20.31	22.40

表7所示。布朗粒子元素浓度在3区。

元素	原子序数	系列	重量%	摩尔%	%的错误
碳	6	K	8.63	14.95	16.04
氧气	8	K	41.67	54.23	15.39
氟	9	K	15.76	17.27	15.65
钠	11	K	1.40	1.27	7.68
铝	13	K	0.14	0.11	34.83
硅	14	K	0.16	0.12	30.85
硫	16	K	0.16	0.10	34.22
氯	17	K	0.38	0.22	19.00
铁	26	K	26.30	9.81	5.56
镍	28	K	5.40	1.92	11.52

表8所示。布朗粒子元素浓度在3区。

元素	原子序数	系列	重量%	摩尔%	%的错误
碳	6	K	24.06	35.02	23.86
氧气	8	K	18.59	20.32	25.75
氟	9	K	44.06	40.55	16.94
镍	28	l	11.46	3.41	13.05
铝	13	K	0.38	0.24	14.05
铁	26	K	1.45	0.45	23.69

图15。SEM SE(左)和疯牛病(右)之前,布朗粒子的图像映射。

图16。SEM SE(左)和疯牛病后(右)布朗粒子的图像映射。

图17。EDX地图着色的氟(黄色)和铁(橘红色)。

图18。EDX地图着色的氧气(绿色)和铁(橘红色)。

图19所示。谱图的碳。

图20。EDX氟的地图。

图21。EDX地图的氧气。

图22。EDX铁的地图。

图23。SEM-EDX图像采样位置分析的布朗粒子。

图24。SEM-EDX元素丰度的区域1(控制)分析了布朗粒子。

图25。SEM-EDX区域2的元素丰度分析的布朗粒子。

图26。SEM-EDX区域3的元素丰度分析的布朗粒子。

分析条件

乔迪报告提供了使用信息技术包括仪器类型、溶剂、样品制备、温度等的具体条件为这个案例研究已被移除。

引用

FDA监管21 CFR 211部分E

2 FDA违规罚款制药公司5亿美元包括调查,拒绝了很多不足http://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/EnforcementActivitiesbyFDA/ucm118411.htm

这些信息已经采购,审核并改编自乔迪实验室提供的材料。欧洲杯足球竞彩

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