使用拉曼光谱在药物分析和质量控制

医药行业经历许多挑战在药物开发,质量控制和制造,考虑一个无效的后果或不恰当的药物被病人食用。一个主要问题是,许多原料药(api)显示多态性,不同形式或化合物的分子结构可以强烈影响稳定,药物的疗效和bio-availability,可能令人震惊的对病人预后的影响。

这些结构性变化在很多情况下难以检测和非常微妙,并且可能无意中发生的不同阶段制定期间,包装,储存和处理。因此,可靠和快速识别的多晶型物开发,制造和质量保证过程对所有医药制造企业是至关重要的。

可以观察到这种化合物通过几种方式的结构性转变。拉曼光谱用于观察小乐队的变化“指纹”地区(200 - 1800厘米吗¹),然而这些反映了微妙的官能团的变化和许多多晶型物往往很难发现。x射线衍射(XRD)技术产生极其定量和结论性的分析,但需要昂贵的设备和破坏性的离线测试。2020欧洲杯下注官网

太赫兹(太赫兹)光谱可以毫不费力地区分结构性变化,这些信号对应于大尺度运动的分子和分子结构;然而,太赫兹光谱光谱范围限制,相对比较昂贵,容易受到水分的存在,可以获得特殊的样品制备或温度变化以提高信号。

最近,一个新的Raman-based解决方案已经商业化,集成了一个新功能观察分子结构,同时执行全面的、非破坏性的化学成分分析已经与标准拉曼光谱。这些新的光谱系统扩展的范围传统拉曼光谱分解成低频(低波数)光谱政权和超越anti-Stokes地区至关重要的结构细节,包括晶格或聚合物结构,旋转波,晶体取向和声子模式——可以明显区分。因为这些分子振动能级对应转换和振动5厘米¹到200厘米¹范围(相当于0.15 - 6.0太赫兹),术语“THz-Raman^®”已经被用于描述这个新的光谱范围和相关仪器(图1)。

图1所示。光谱范围THz-Raman光谱显示指纹和THz-Raman地区。

THz-Raman迅速实现重大利益和应用程序作为一个重要的新工具,化学家在工业、医药、石化等行业。除了提供明确的、快速分化的多晶型物,THz-Raman也可以用来区分原材料、合成途径和污染物,以及加强假冒检测和担保测试。欧洲杯足球竞彩

THz-Raman系统提高总拉曼强度和提高信噪比,通过融合两个低频(低波数)和anti-Stokes信号。此外,anti-Stokes信号的对称性质行为的确认斯托克斯峰以及提供一个固有的自校准功能,提高了系统整体的可靠性。THz-Raman系统提供明确的多晶型物的快速分化,同时保留完整的拉曼“指纹区”化学识别和分析。

变形检测

图2和图3为检测多晶型物建立THz-Raman的效率。卡马西平(卡马西平)是一种抗惊厥的规定和心境稳定药物通常在治疗双相情感障碍和癫痫。它包括四个不同的多态形式已经在文学特征^{1、2、3、4、5所示}和形式三个活性药物成分。纯形成两个样品和形式三水合形式获得以及整个拉曼光谱测量的THz-Raman^®XLF-CLM系统(光谱如图2所示,系统如图7所示)。

指纹区信号非常相似,因为相似的化学成分。然而,分子结构的差异可以毫不费力地看到THz-Raman地区与信号强度提高了4.5倍的指纹区。图3显示了一个扩展视图卡马西平的多晶型物,包括水合形式,THz-Raman政权。注意对称anti-Stokes信号的激光线,此外证实低频测量和提供额外的信号,可用于提高系统的检测灵敏度。

图2。完整的拉曼光谱卡马西平多晶型物形式2和3。注意THz-Raman地区更加明确分化,以及峰值强度超过4 x的指纹区。

图3。展开图卡马西平THz-Raman光谱的多晶型物,包括水合形式。

许多其他常见api表现出多晶型物。图4显示的另一个例子不同的多晶型物成套拉曼光谱消炎痛(IDM),对乙酰氨基酚(APAP即)和航行(中国人民银行)。这些确认的一般趋势THz-Raman光谱都是更大的强度,和更容易区分信号指纹区。

图4。完整的拉曼光谱的多晶型物(a)几个api:消炎痛(IDMα和γ),航行(中国人民银行形式I和II)和对乙酰氨基酚(APAP即形式I和II)。注意强度越强(a)和清晰的差异化山峰THz-Raman地区(b)。(样品和光谱礼貌Tatsuo Koide博士,健康科学研究所的药物,东京,日本和负责人根据敏郎先生博士日本大学,学院制药、船桥,日本)。欧洲杯线上买球

阶段和水晶监测

实时监控的相变或结晶是另外两个重要应用在制药和化学工业。好的示范的好处THz-Raman阶段监测中可以看到硫、发展超过30种不同的同素异形体⁶。最容易产生的最常见形式α,β和λ。

α硫样品被放在显微镜幻灯片,然后用热板加热时测量拉曼光谱与THz-Raman系统作为温度的函数,用80兆瓦的波长785纳米的激光功率样本和总集成的10秒时间在每个温度设定(图5)。当样品温度增加高于95.2°C,形式改变了从α、β,然后再次改变λ的熔点115.21°C。注意,虽然有显而易见的变化在两个峰值位置和大小THz-Raman地区没有明显的转变在拉曼峰的位置指纹区。

图5。监控阶段硫的变化。的相移高度结晶(α阶段)非晶态(β阶段)液体(λ阶段),THz-Raman山峰可以看到转变和扩大。

监控的形成或存在cocrystals使用THz-Raman光谱也有所改善。图6显示了清晰可辨认的峰值发生变化时cocrystals形成的混合物2-Benzoic酸和咖啡因。

图6。THz-Raman光谱的咖啡因和2-benzoic酸,显示当cocrystals形成光谱的转变。

THz-Raman仪器

独特的专利相干THz-Raman^®平台用于这些测量采用一系列专有ultra-narrow-band体积全息光栅(VHG)切口过滤器,能够全面和精确阻断的瑞利激励而不损害任何拉曼散射签名。

相比之下,大多数商业拉曼系统利用薄膜边缘过滤器将完全删除的瑞利激励以及所有anti-Stokes信号和通常切断所有信号低于200厘米¹。即使是最好的edge-filter系统通常会阻止所有信号低于50厘米¹。

另一种方法是使用切口过滤器,这将允许anti-Stokes信号的捕获,但没有充分窄带宽,以便捕捉的低频信号。最后,可以使用一个多阶段(或级联)单色仪系统,但它是大型、昂贵和复杂;此外它大大降低整体的拉曼信号,不能捕获anti-Stokes信号同步的方式。

最近改善体积全息光栅(VHG)过滤技术使得这些极窄带宽等级过滤器的制造与极高的吞吐量⁷。这导致了系统,能够快速获取高质量,超低频拉曼光谱在±5 - 200厘米¹区域(图7)^8、9。这些系统都是基于一系列紧凑VHG过滤器,稳定波长二极管激光源和单级摄谱仪(图8)。每个VHG滤波器由一个切口概要文件,旨在衍射只有一个匹配的特定波长激光和传送其他波长。

这些过滤器的超窄过渡带宽使高衰减的激光波长(系统> OD 9),同时保持极高的传播附近的拉曼信号超出~ 5厘米¹。较高的宽带传输和强大的瑞利衰减使系统同时捕获强烈的低频拉曼乐队和指纹区过渡,主要的简化整个系统,降低成本,同时提高可靠性和灵敏度为变形识别使用拉曼和其他应用程序。整个激光和过滤器组装也异常紧凑,和激光的低功率需求由蓄电池电源如果需要使系统可操作的。

图7。THz-Raman^®光谱系统台式或显微镜配置。台式系统有一个方便的瓶座样品测量。

图8。THz-Raman光谱仪平台的系统示意图,显示多个VHG过滤器和波长稳定的激光。

的超窄带宽VHG过滤器(< 0.1海里)也需要激光波长非常稳定。不稳定二极管激光器往往是高度受模式啤酒花可以移动激光波长阻塞范围以外的过滤器,从而减少了瑞利抑制或全损的信号描述配置。

离散长激光和气体激光器通常在稳定和足够窄线宽,以处理VHG过滤器;然而,他们是局限于可见波长可导致许多材料荧光。欧洲杯足球竞彩可以稳定可见和近红外二极管激光器利用VHG过滤器,以提供稳定,单频THz-Raman系统所需的性能。

结论

差异在制造业和制定过程中,原料、合成途径和环境条件(包括压力、溶剂、温度、污染物等)会导致分子结构的变化。THz-Raman可以积极地监控-实时和用一个仪器结构变化在配方,加工或包装,以保证材料的完整性和质量。

THz-Raman信号强度强很多,比在指纹区更清楚的区分,以及anti-Stokes信号也提高了信噪比和校准固有的光谱对称提供了一个参考,从而消除担忧正在进行校准。系统的负担得起的和紧凑的性质使它轻松地配置特定于应用程序的使用或纳入现有的拉曼系统。

通过承诺增强的速度、可靠性和简单的变形检测,以及整体的化学分析,THz-Raman现在成为制药行业的重要的新工具来驱动制造工艺的进步,降低生产成本,增加总收益和安全性。除了变形识别,还有其他几个应用THz-Raman信号可以使用为了获得重要的新材料,提高系统灵敏度信息,包括聚合物和工业化学品的开发和制造,炸药的跟踪检测和取证,基本材料科学和癌症检测。欧洲杯足球竞彩欧洲杯线上买球这些新平台能够开放的可能性,为这些和其他一些科学和工业使用THz-Raman使用在未来几年。

引用和进一步阅读

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