分析有激活的药物成分用陆管

各种剂型如口服、非肠道、吸入、外用、眼用和栓剂可用于向患者介绍原料药。片剂、悬浮液和溶液都属于口服剂型。悬浮液和片剂中的颗粒大小是至关重要的，原因有很多，包括溶解速率等工艺特性^1,2，内容均匀性^3,4.和粉末流动。当谈到含量均匀度，一些大的颗粒可能会导致剂量超过安全限度，其可损害患者健康。欧洲杯猜球平台

许多技术用于确定口服剂型的活性药物成分(APIs)的粒径。这些技术包括筛、显微镜、粒子计数和激光衍射技术。其中，显微镜是最直接的测量方法，可以提供形状信息。筛通常用于较大的颗粒尺寸(>50µm)在粉末分析。激光衍射法具有重复性好、速度快、动态范围广等优点，被认为是最常用的方法。计数技术本质上具有更高的分辨率，并能给出定量的浓度结果。

单粒子光学施胶（SPOS）是先进的高分辨率粒子计数器和粒度分析仪。经欧洲杯猜球平台由PHOTOZONE，颗粒在液体悬浮液流在那里它们与通过消光和/或散射的激光光源（图1）相互作用。通过使用校准曲线和脉冲高度分析仪，颗粒的散射/消光与颗粒的尺寸和浓度有关。欧洲杯猜球平台产生的结果是悬浮液中颗粒的粒度分布和浓度。欧洲杯猜球平台

图1所示。SPOS技术。

如前所述，激光衍射是标准粒度分析技术，其用于各种行业，包括制药工业（图2）。从图2中，可以看出，粒子通过由一个或多个激光源（1）照射的电池（欧洲杯猜球平台4）流过。激光和颗粒之间的相互作用产生在许多角度和多个检测器上收集的散射光（6-7）。光散射角度和粒度具有成反比的关系;较小的颗粒在较高角欧洲杯猜球平台度和较大的颗粒处以低角度散射。散射光通过基于MIE或Fraunhofer理论使用专有算法转换为粒度分布。虽然使用MIE理论可以以较小的粒径（<20μm）产生更准确的结果，但它需要分散相（颗粒）的精确折射率（RI）值。欧洲杯猜球平台

图2。激光衍射技术。

在该研究中使用激光衍射和SPOS技术，以确定悬浮在液体中的API粉末的粒度分布。然后用50μM聚苯乙烯胶乳（PSL）颗粒掺入API悬浮液，以便将两种技术与主要分布外部的第二个人群的敏感性进行比较。欧洲杯猜球平台

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在该分析中使用粉末状形式的阿里普哌唑作为API。使用Malvern Mastersizer激光衍射分析仪检查样品，动态范围0.2-2000μm，带有LE-400传感器的Hydros液体采样器和entegris Accusizer A7000 AD Spos系统，动态范围为0.5-400μm。然后使用iGepal Ca-630（辛基苯氧氧基聚（亚乙氧基）乙醇），非离子表面活性剂，Sigma Aldrich产物数I3021湿润并分散粉末。然后通过校准套件编号075dt0f，使用49.5 +0.7μm的PSL标准测试墨电图。来自微量测量实验室的RA06B-N。接下来，借助50微米PSL标准从Thermo Fisher Cat NO进行测试。4250A，批次。44795，平均尺寸= 49.5 +0.8μm。由于SPOS技术可以在比激光衍射方法的更低浓度下工作，因此使用了两种不同的PSL标准。

实验

以下方法用于制备用于SPOS测量API样品：

• 称取0.05 g API，转移到250ml烧杯中
• 将3滴0.1％IgePal Ca 630移液到粉末上
• 向烧杯中加入150ml二水
• 使用超声波探头分散粉末60秒

使用以下步骤来为激光衍射测量制备API样本：

• 0.1克API称重并转移到250毫升的烧杯
• 将3滴0.1％IgePal Ca 630移液到粉末上
• 将100ml二水加入到烧杯中
• 使用超声波探头分散粉末60秒

如上所述，上述样品制剂略有不同，与激光衍射技术相比，SPOS方法可以在更低的浓度下工作。

通过冲洗通过冲洗后背景计数降至少于200颗粒/ mL欧洲杯猜球平台Entegris AccuSizer A7000。使用以下测量协议：

• 流速:60 mL/分钟
• 样品体积：100μL
• 大小阈值：0.56微米
• 传感器模式：求和
• 目标浓度：3500 / ml
• 搅拌速度：60％
• 平衡量：2毫升
• 基线偏移*:0

* A 0基线偏置装置，从所有频道所有计数包括在结果计算。

下面如下所示概述了SPOS测量如何进行：

1. 将烧杯放在搅拌板上，样品被连续地混合。这减少了从烧杯到分析仪的分采样所造成的任何潜在误差。
2. 过滤的DI水流通过传感器，直到获得200个颗粒/ mL的背景计数。欧洲杯猜球平台
3. 然后将100μl样品移液到AD采样器中的60ml混合碗中。
4. 样品自动单级指数稀释至计数率低于目标浓度3500颗粒/mL。欧洲杯猜球平台
5. 测量开始之前，2mL的平衡体积被允许穿过传感器。
6. 然后测量样品60秒。
7. 系统将刷新，直到再次获得后台计数。

使用以下主机测量协议：

• 敏感性：增强
• 分析模型：多窄模式*
• 粒子RI: 1.590, 0.01**
• 采样时间：12秒
• 分散剂RI：1.33
• 泵/搅拌速度:2500转/分
• 超声=关闭

*该模型提供了最高的分辨率，以解决多个峰。它很少用于常规粒度分析，但被选为最佳检测50 μm PSL峰值。

**这些RI值产生了最低的加权残差 - 选择未知样本的RI的推荐方法（大多数API）。

下面如下所示概述了Malvern Mastersizer激光衍射测量的概述：

1. 将烧杯放在搅拌板上，样品被连续地混合。这减少了可能从烧杯进入分析仪的子取样可能出现的任何潜在错误。
2. 清洁的去离子水允许在系统中循环，同时光学系统自动对齐，背景设置为小于20^th探测器。
3. 然后将样品移到HydroS进样器中，直到遮挡范围在5 - 15%之间。
4. 然后对样本进行12秒的测量。
5. 取样器刷新两次，直到背景减少到20以下^th探测器。

结果 - 基本粒度分析

图3显示了API悬挂的四个SPOS重复结果，表1显示了汇总结果的表格。

图3。覆盖四个SPOS结果。

表1．S.p结果总结。

	API R1	API R2	API R3	R4 API	意思	圣开发	浸(%)
D10	5.067	4.922	4.8	4.784	4.893	0.131	2.681
D50	10.401	9.991	9.796	9.798	9.997	0.285	2.849
D90.	19.124	18.383	18.507	18.992	18.752	0.362	1.928

Accusizer软件能够提供定量结果计算，例如绝对体积和体积分数，PPM / PPB。在这项研究中，表格结果被出口到Excel中，其中进行计算以建立给定尺寸以上的颗粒（液滴）/克的数量。欧洲杯猜球平台表2显示了测量R2的累积颗粒/克粒度大于0.63,1.9,5.4和10μm的结果。欧洲杯猜球平台

表2。累积粒子/克的给定尺寸。欧洲杯猜球平台

尺寸	暨粒子/克欧洲杯猜球平台
≥0.63	5.46 e + 09年
≥1.915	2.85E + 09
≥5.366	8.77E + 08
≥10.005	1.66 e + 08年

图4显示了显示API悬浮液的三个激光衍射重复结果的图表，表3显示了总结结果的表。

图4。叠加三种激光衍射结果。

表3。激光衍射结果的总结。

	API R1	API R2	API R3	意思	圣开发	浸(%)
D10	4.158	4.679	4.938	45.92	0.397	8.652
D50	10.501	10.855	11.331	10.896.	0.416	3.823
D90.	22.428	22.994.	24.219	23.214	0.915	3.944

讨论 - 基本粒度分析

由于这是两种基于不同原理的完全不同的方法，因此，该方法与激光衍射结果吻合较好。与母粉激光衍射分析仪相比，宾粉激光衍射分析仪的衍射分布更窄。跨度是报告粒径分布宽度的典型方法，其定义为

SPAN =（D90 - D10）/ D50（等式1）

Accusizer =（18.752 - 4.893）/9.997 = 1.386
Mastersizer的跨度= (23.214 - 4.592)/10.896 =1.709

由于激光衍射是一个较低的分辨率比技术SPOS，在跨度为前增加了23％，是不寻常的。Accusizer中结果通过从粒子和光相互作用的单个脉冲改变成基于校准曲线上的粒度产生。因此，每个单个颗粒同样有利于最终报告的分布，产生基本上无限的分辨率的结果。

通过在一段时间内平均来自所有颗粒的集合光散射来制备术语。欧洲杯猜球平台随后使用分辨率限制算法随后将该平均光散射转换为报告的分布。分辨率有限的激光衍射结果的两个性质是（i）对主要人群之外的分布尾部的敏感性降低，（ii）在这些结果中观察到的分布（增加跨度）。第一次效果在本研究的下一部分分析。

粒度结果应可重复和可重复。根据USP测试429 - 粒径的光衍射测量 - 三次测量的预测可重复性应在D10和D90处的变化系数（COV）的变异系数内达成一致，在D50处小于10％。COV被定义为：

COV =（标准偏差/平均值）x 100（等式2）

SPOS结果是极其可重复的，超越USP测试中规定的要求429. SPOS结果报告了D10的COV 2.8.5％，D50的2.85％和D90的1.93％，如图4所示。虽然没有官方USP测试可用于SPOS方法，这些结果表明这是API的粒度分析的适当方法。在另一方面，激光衍射结果报道在D10的8.652％COVS，在D50 3.823％并且在D90 3.944％，如表3中所描绘的这些值是根据USP 429的准则。

敏感性尾巴

SPOS提供对激光衍射的许多益处，例如对尾部的更大敏感性和更高的分辨率结果。早期的研究报道说，阀体技术比激光衍射技术比尾部更敏感600倍^6,7.．在该分析中，使用50μM聚苯乙烯胶乳（PSL）标准物刺激API悬浮液，以便在主要分布外的小浓度的尾部测试敏感性。

先将用于产生图2和3所示结果的相同API悬浮液100 μL移液到AccuSizer A7000AD中，然后将少量50 μm PSL标准液移液到系统中。采用100 μL和10 μL的50 μL PSL标准品，测试系统对PSL峰值的灵敏度。50 μm PSL的10 μL峰值的体积分布结果如图8所示。结果表明，该试剂具有检测50 μm颗粒的10 μL尖刺所需的灵敏度。欧洲杯猜球平台

示于图6是绘制为在Y轴计数使用全尺寸1024信道分辨率以及所定义的区域为45〜55μm的相同的结果。为所定义的区域中的统计信息被显示在图6可看出，在33“计数”值是非常接近的26从计数中获得的数据的理论恢复值与大小数据可以用于定义存在在一个更好的方法在样品中罚款，因为这样的细粒可带负像片剂压缩或粉末流动性的影响。

图5。10μLPSL标准，体积分布的10μL峰值。

图6。10μLPSL标准的10μL峰值，计数50μm区域的分布和统计。

接下来，使用阵容激光衍射系统进行类似的尖刺研究。向API悬浮液中，加入不同量的50μMPSL标准，直到激光衍射仪解析第二峰。将250μl标准添加到100ml API悬浮液中（图7）后，将50μm峰分解（图7），证明了50μM颗粒的150,175μL和250μL峰值的覆盖物。欧洲杯猜球平台虽然激光衍射可以解决第二峰值通知，但它仍然不是预测的完全单独的人口，并且如SPOS技术所检测到的。

图7。PSL标准50μm的尖峰，体积分布。

鉴于激光衍射技术未能报告精确的浓度，在本研究中未进行直接，定量对PSL颗粒穗穗穗的敏感性的比较。欧洲杯猜球平台然而，与激光衍射技术相比，定性计算表明，对第二群人群的存在敏感的阀体技术约为700倍。这与其他分析相比探讨了这两种方法的比较敏感性^6,7.．必须记住，更高分辨率的“多窄模式”算法用于测量激光衍射结果，而不是大多数客户用于标准分析的“通用”算法。因此，对于母版激光衍射分析仪的标准操作来说，其灵敏度实际上可能要低得多。

结论

当SPOS技术是一种高分辨率，高精度技术可用于测量粒度和浓度。与激光衍射相比，SPOS技术报告了粒度分布的更精确宽度，没有假展现。它对与主要分布分离的尾部也非常敏感，使其可用于检测片剂和含量均匀性问题的少量可能发生的大颗粒。欧洲杯猜球平台

参考资料

1. Hintz，R. Johnson，K。粒度分布对溶出速率和口服吸收的影响，国际药学杂志第51卷，第1期，1989年4月1日，第9-17页

2.Wang et al.， Analysis of diffcontrol Dissolution from multidisperse Collections of Drug Particles欧洲杯猜球平台 with a评估数学模型，Journal of Pharmaceutical Sciences, 104:2998-3017, 2015欧洲杯线上买球

3.章，Y.，约翰逊，K.，对低剂量的固体剂型的含量均匀度的药物的颗粒大小，国际杂志药剂154（1997）179-183

4. Yalkowsky，S.H.，硼，S.，粒度和含量均匀，1990，Pharm。res。7,962-966。

5.自动微生物识别和定量：2000年代技术（图书预览），段激光衍射，编辑von Wayne P. Olson和激光衍射

6. D.F.Driscoll等人，肠胃外脂质乳液的物理化学评估：浅暗示与激光衍射/国际药物学报219（2001）21-37

7.尼科尔斯，K。等。人，扰动探测分析：一种在CMP泥浆仪器公司存在大颗粒的比较，可以衡量，报告由BOC爱德华兹，查斯卡，明尼苏达州发表欧洲杯猜球平台

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