本文研究了利用拉曼成像对现有药物进行逆向工程。在FDA有许多监管途径，公司可以通过这些途径寻求仿制药的批准。缩写新药申请(ANDA)途径是最引人注目的。这是指仿制药公司开发了创新者产品的精确副本，并且来自创新者的安全性和有效性数据可以用于提交其产品的目的。参议员奥林·哈奇(Orrin Hatch)和众议员亨利·韦克斯曼(Henry Waxman)在20世纪80年代通过《药品价格竞争和专利期限恢复法案》(Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act)为这一途径提供了便利，因此，它被非正式地称为《哈奇-韦克斯曼法案》(Hatch-Waxman Act)。
当时，美国政府对仿制药批准数量低感到担忧。在《哈奇-韦克斯曼法案》之前，创新公司很容易制造法律障碍，阻止其他公司开发仿制药。这使得仿制药开发成为一个非常不受欢迎的行业。《哈奇-韦克斯曼法案》消除了许多这些障碍，并成功地鼓励仿制药公司生产负担得起的仿制药。与此同时，它还保护了创新公司，在他们的药物首次释放后给予他们足够的独占期，这维持了创新的pro table。
仿制药批准的替代途径是505(b)(2)。它用于药品提交，其中可能包含来自先前对选定参考产品进行的研究的安全性和有效性调查报告。然而，该药物的格式有意与参考产品的格式不同。505(b)(2)候选药物的两个主要例子是将现有药物重新用于新的适应症或将现有药物重新配制用于不同的给药路线。
在这种情况下，药品制造商可以使用上市参考产品为原料药生成的毒性和安全性数据。但其配方在临床上的疗效和有效性仍需明确论证。
当涉及到anda时，人们对生物豁免领域的兴趣越来越大。这些是调控途径在体外单独测试可用于证明通用药物相当于参考产品，否定了经过生物等效研究的需要。药物必须表现出Q1，Q2和Q3速度，以便被认为是生物广告iver。
表1。
| 第一季度 |
定性相似:测试品和参比品含有相同的活性成分和非活性成分。 |
| 第二季 |
成分的定量相似性:活性成分和非活性成分的数量相同。 |
| 第三季 |
结构相同(目前为外用药物保留):相同的微观结构 |
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/欧洲杯猜球平台articles/pmc4365090/
为了证明固体制剂Q1和Q2的等效性，配方师需要证明仿制药中含有与创新产品相同浓度的相同成分。
分析通常使用定量技术，如高效液相色谱。
目前，最终的BioWaiver，Q3的Q3的典型门户用于全身曝光风险很小的局部配方，因此，交付专业LE的小变化不太可能将患者面临风险。
拉曼成像
利用拉曼成像可以识别成分和定量，使其非常适合识别Q1和Q2的同一性。
虽然Q3微观结构的一致性尚不适用于口服固体剂量，但拉曼技术能够量化固体剂量形式的微观结构，包括颗粒/颗粒大小、均匀性和覆盖率。也许使用拉曼成像来证明Q3的同一性可以形成一系列测试的一个方面，为未来口服固体剂量的生物豁免铺平道路?
来自Renishaw的电线软件的粒子统计信息。
为了确定配方的微观结构，在样品表面收集了数千个拉曼光谱。一个样本点的所有化学信息都包含在每个像素中，由一个完整的拉曼光谱组成。
任何表面，无论多么粗糙或光滑，可以在高速分析，同时保持图像聚焦使用RA802制药分析仪与雷尼肖的流线型相结合TM和生活TM技术。与传统拉曼系统相比，该系统的分析时间显著缩短，在全速运行时，该系统每秒可收集多达1500个光谱。
一旦收集了足够的光谱，就可以生成样品的完整化学图像，包括API、多晶型、赋形剂、降解剂和污染物，所有必需的成分都可以使用假颜色分离。
Renishaw RA802药物分析仪。
比较创新者和非专利产品
两种平板电脑的拉曼图像进行了比较，一种是创新的，另一种是普通的。
利用收集的拉曼光谱对不同成分进行了鉴定。然后，这些照片被用错误的颜色分别显示，以便于比较。
粒子统计分析可以执行的领域和粒子的图像，一旦每个成分已被识别。欧洲杯猜球平台利用这些统计数据，可以对片剂、批次和产品进行比较，以识别关键差异，并诊断这些差异的原因。
颗粒大小
利用拉曼图像的数据对微晶纤维素(MCC)和乳糖的粒径进行比较，以确定是否存在显著差异。
乳糖创新者v通用体积直方图
乳糖创新者v通用数字直方图
比较-创新和一般乳糖-累积不足
MCC - innovator v通用体积直方图
创新者v通用数字直方图
通用型和创新型MCC -累积型规模不足的比较
Generic和Innovator的比较
表2。
|
乳糖 |
世纪挑战集团 |
| 通用的 |
创新者 |
通用的 |
创新者 |
| D90 |
164微米 |
253µm |
298µm |
218μm. |
| D50 |
100µm |
142µm |
178µm |
135µm |
| D10 |
49µm |
76µm |
92µm |
63µm |
| 粒子数欧洲杯猜球平台 |
7385 |
4702 |
4614 |
5936 |
| 我看 |
1.37％ |
1.13％ |
0.18% |
3.16% |
在乳糖的情况下，革新者的颗粒尺寸始终大于通用的。相比之下，在MCC中，通用型的粒径要大于创新型。然而，这种差异并不像乳糖那么明显。少量非常大的团聚体占据了总体积的很大比例，这是由体积直方图的变异性在较高的粒径。
在通用和创新者产品中，MCC和乳糖粒子都是高度多分散，如图形数据所示。欧洲杯猜球平台按数量，大多数颗粒在10μm - 20μm之间（欧洲杯猜球平台对于该特定样品收集，10μm被设定为最小粒度分辨率）。然而，这些颗粒欧洲杯猜球平台仅占据总体积的一小部分。通用和创新者产品中乳糖和MCC的体积加权D50值均为100μm - 200μm。
通过创新者乳糖和通用MCC的数字直方图显示了一些双峰特征。大部分颗粒尺寸在10 ~ 20 μm之间。欧洲杯猜球平台然而，在两个图中都显示了50 μm - 60 μm之间的次级峰，这表明在添加到药片混合物之前，为了达到特定的粒径分布，这些颗粒可能被筛过。欧洲杯猜球平台
成分的均匀性由区域中心(CoA)来表示。如果CoA为0%，那么在整个图像中，感兴趣的成分是均匀分布的，图像的中心是所有粒子的面积的中心。欧洲杯猜球平台如果从0%有任何偏移，则表示该成分不是均匀分布的。这也表明较大比例的组件是远离中心加权的。
配方中通用型乳糖和创新型乳糖的辅酶a有很大的相似性。然而，就世纪挑战公约而言，通用和创新之间的CoA有明显的不同。这些图片强调了为什么会出现这种情况。与普通粒子相比，它们的结构更像网络，而且相邻粒子之间的距离似乎比创新者之间的距离要小得多。欧洲杯猜球平台
放大了通用MCC(左)和创新MCC(右)的区域中心(CoA)图像的摘录。红色的十字表示图像的中心，白色的十字表示CoA。在创新者的图像中可以看到更大的偏移量。
讨论
表3。
| 创新者的成分 |
通用的成分 |
| API. |
API. |
| 乳糖一水 |
乳糖一水 |
| 二氧化钛(锐钛矿) |
二氧化钛(锐钛矿) |
|
聚乙烯吡咯烷酮(PVP) |
这两种产品的不同之处非常有趣。这些api的分布看起来甚至完全不同。拉曼成像的威力在这里得到了清晰的展示。即使不了解这两款平板电脑的背景知识，但很明显，这两款产品的制造工艺非常不同。
这就提出了一些关于混合和压片方法的差异的问题，这些差异可能会导致这些差异。虽然API在创新产品中具有高度分散、模糊的结构，但在通用产品中形成了分散、聚合的领域。从视觉上看，通用产品在常见的API分发类型中更为典型。
创新产品可能已经通过湿法造粒步骤，该步骤溶解或部分地溶解然后重结晶的API。这将在整个配方中引起更均匀的分散。
拉曼成像的灵敏度在普通产品中得到了真正的证明，该产品包含了小至1 μm的API颗粒和大团聚体的混合物。欧洲杯猜球平台用其他技术很难实现这种识别。由于原料药不是颗粒状的，所以一般的片剂似乎是用简单的干粉压实制备的。
这两种药片都含有乳糖一水、微晶纤维素和二氧化钛。RA802有一个常见赋形剂的光谱数据库，使这些易于识别。
另一个有趣的发现是，普通片剂含有额外的成分:聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
这是不寻常的，因为仿制产品的目的是直接复制。它可能已经进入了一个创新者还没有推出的市场，或者计划是沿着505(b)(2)路线把产品带下去。
PVP是一种结合剂，所以另一种解释是通用变体的“粘性”较低，因此，配方者添加了额外的结合剂，试图提高平板电脑的稳健性。这些都只是猜测。
虽然不太可能，但在某些特殊情况下，FDA可能会接受使用不同辅料的ANDA申报。然而，仿制药公司将需要提供一个合理的理由，将其纳入，并能够结论性地证明在溶出度和生物等效性方面与创新者的药物等效性。
结论
创新者和非专利产品可以通过使用RA802．它还能促进降解活动。
创新师配方的组分，浓度，粒度和分布可以通过RA802表征，这使得通用粉丝可以改变其过程，以便开发与策略性不同的产品或产品不同的产品。
这些信息已经从Renishaw plc -光谱学提供的材料中获得，审查和改编。欧洲杯足球竞彩
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