图片来源：Thermo Fisher科学 - 环境和过程监控工具
在许多药物过程中，关键阶段之一是从中间或产品中部分或完全去除溶剂或溶剂。需要在许多过程容器中进行的干燥过程，包括托盘干燥机，真空干燥机和旋转干燥机。
直到现在，通过简单地将样品进行实验室分析来衡量干燥过程的成功。
有机溶剂浓度活性药物成分通过气相色谱法测量（API）或中间体；通常通过进行Karl Fischer滴定来研究残留水位。
残留溶剂的数量由干燥（LOD）损失（LOD）确定。如果样品对一个或多个溶剂的LOD测试失败，则必须重新启动干燥过程。如果在真空下进行干燥，则可能会发生进一步的并发症。
This risk resulted in a tendency to heighten drying times in order to avoid a failed LOD test, but more process challenges were then created. A longer drying time had an adverse effect on production lead times as the drying stage is usually a rate-limiting step during the manufacturing.
在许多情况下，避免这种瓶颈的唯一方法是以巨大的费用延长干燥能力。该产品被过度干燥的情况也有许多实例。结果的结果是对最终产品和下游生产问题的多态性形式的影响更高的机会。
PAT计划
The Federal Drug Administration’s Process Analytical Technology (PAT) initiative in 2004 outlined the implementation of process analytical methods to enhance process understanding in the pharmaceutical industry.
为了进行调查，干燥过程是理想的候选人，PAT团队开始寻找合适的方法进行连续过程分析。
光谱技术的缺点
许多PAT团队最初探索了光谱方法，例如近红外（NIR）用于产品干燥的技术。从表面上讲，当它们直接在批量API中采样时，这些方法很有吸引力。然而，这种方法有许多缺点。其中包括：
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许多API干燥过程涉及从30多种化合物的潜在列表中除去两个或更多溶剂，需要复杂的化学计量模型来将光谱数据转换为过程友好型浓度数据。
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采样探针被API覆盖。
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该探针仅提供“斑点”样本，并且不代表产品中总残留溶剂。
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需要伸缩的探针以避免在桨式干衣机的情况下旋转桨的探测器损坏。
质谱技术的优势
利用过程质谱法的气体分析为数据操作和采样提供了简单性的好处，包括：
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能够通过利用质谱仪的离子源中分子的碎片模式来简化复杂混合物的分析，这些分子是有效的“指纹”；例如，图1显示了N-丙醇的片段化模式，而图2则表现出异丙醇的片段化模式。
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Gathering samples at the dryer outlet, either in the outlet air line or vacuum suction line, is a straightforward and simple procedure that only requires a heated sample line, a Swagelok™ type connection and a basic particulate filter with a disposable element.
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Collecting samples from the headspace above the product to ensure effective measurement of the bulk product in the dryer and to help to circumvent problems from a lack of homogeneity in the product.
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Confirming vacuum integrity, either by helium leak checking or by looking for air leaks.
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通过在高真空中运行，从真空干燥过程中进行采样，通常为10-5到10-6mbar.
尽管通过在干燥过程中实施气体分析质谱仪来收集许多有用的理解和数据，但随着时间的推移，许多用户遇到了问题，这是三个关键类别：
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将质谱数据转换为浓度数据
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质谱分析仪的污染
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在宽压力范围内采样的问题
图1。由Thermo Scientific™Gasworks软件生成的N-丙醇的碎片模式。图片来源：Thermo Fisher科学 - 环境和过程监控工具
Figure 2.Thermo Scientific™Gaswork软件生成的异丙醇的碎片模式。图片来源：Thermo Fisher科学 - 环境和过程监控工具
分析仪污染
在溶剂干燥过程中使用的早期质谱仪总是基于四极分析仪。众所周知，这种各种分析仪容易受到导致分析仪漂移的碳氢化合物的污染，并且需要离线清洁质谱仪。
TheThermo Scientific™Prima™Pro工艺质谱仪如图3所示，是具有磁性扇区分析仪的高度可靠和精确的替代方案。
Figure 3.Prima Pro工艺质谱仪中的磁性扇区分析仪。图片来源：Thermo Fisher科学 - 环境和过程监控工具
磁性扇区分析仪基于三十年的工业质谱经验，已证明可以为工业在线气体分析提供无与伦比的性能。
磁性扇区分析仪的一些关键优势包括提高精度和精度，污染性以及校准之间的长间隔。通常，根据混合物的复杂性和分析的气体，分析精度比四极分析仪高2到10倍。
A unique feature of the analyzer’s magnet is that it is laminated and its scanning speed is equivalent to that of quadrupole analyzers, providing the unique combination of high stability and fast analysis.
这种组合可以快速，非常稳定地分析无限量的用户定义的气体。
为了达到极为稳定的质量比对，扫描磁性扇形通过磁通量测量装置以24位精度控制。分析仪内的封闭离子源还确保了最小背景干扰，高灵敏度和最大污染物。
This high-energy (1000 eV) analyzer has a proven track record of monitoring high percent level concentrations of organic compounds without experiencing drift or contamination and provides extremely rugged performance in the presence of vapors and gases, which have the potential for contaminating the internal vacuum components.
从真空干燥过程中取样
原则上，由于分析仪本身在高真空中运行，因此质谱仪非常适合监测真空过程。
然而，至关重要的是，质谱仪中的压力保持恒定，因为过程压力从大气压向下变为干燥产品所需的真空水平。
如果不控制质谱仪内的压力，则信号将与样品压力相符，从而导致输出数据无用。
早期质谱真空干燥系统采用单个控制阀，通常是电压敏感孔（VSO）阀，该阀与监测样品压力的量规相关。
The VSO valve opened and closed as the sample pressure altered in order to maintain constant pressure in the mass spectrometer. It worked sufficiently for simple vacuum processes, but it suffered from various serious limitations, these included:
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对于需要监视众多干燥机的用户，需要质谱仪才能在干燥周期开始时在高压下在干燥机之间进行切换，而在其周期结束时在低压下在低压下进行干燥机。对照阀被迫尽可能快地适应这些压力波动，但是单个阀的响应特性不足以进行这种功能。必须在流切换时间内内置长时间的延迟，尤其是因为溶剂处于浓度范围的相反极端。
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该阀在低压下几乎完全打开，通常低于10 MBAR，这限制了可用的控制量。该阀在大约5 mbar处开放100％，这意味着根本无法控制质谱仪的压力。
Thermo Scientific Prima Pro工艺质谱仪。图片来源：Thermo Fisher科学 - 环境和过程监控工具
可变压力入口
在Prima Pro质谱仪分析仪内，可变压力入口包含两个在对立中起作用的对照阀。一个阀打开，另一个阀门关闭。这种组合提供快速，精确的控制和广泛的动态范围。
The inlet controls the analyzer pressure at just 0.1 mbar, so it can handle sample pressures down to 0.3 mbar.
图4显示了可变压力入口为示意图，图5证明了配备有多点入口的Prima Pro质谱仪，该量子入口能够从10个干燥机采样。对于研发和飞行员植物用户，也可以使用单点入口。
图4。PRIMA PRO工艺质谱仪中可变压力入口的示意图。图片来源：Thermo Fisher科学 - 环境和过程监控工具
图5。带有多点可变压力入口的Prima Pro工艺质谱仪。图片来源：Thermo Fisher科学 - 环境和过程监控工具
使用质谱数据来控制干燥过程
By monitoring ion currents from the principal peaks of the solvents of interest, early mass spectrometers utilized for solvent drying only gave qualitative information.
尽管这些信息协助用户开始了解干燥过程的动态，但分析仪的漂移和随后干燥之间的重复性缺乏限制了该方法对过程控制的适用性。
在某些情况下，质量28处的氮信号被用作产生“相对响应”的内标，但并不总是可用。在无法将一个峰分配给一个溶剂的情况下，这也没有帮助，因为溶剂指纹之间存在显着重叠。
When utilizing the Prima PRO mass spectrometer, the variable pressure inlet enables the introduction of calibration gases under software control, allowing the Thermo Scientific GasWorks software to supply solvent concentrations instead of solvent ion currents.
精确入口压力控制，磁性扇形稳定性和GasWorks定量软件的独特组合确保了Prima Pro质谱仪提供的过程数据可靠且准确。
有各种各样的行业标准通信协议使该数据能够传输处理控制系统以增强干燥过程，而Gasworks软件完全符合CFR 21 Part11。
图6显示了典型的两溶解曲线的示例。随着压力从大气下降到2 MBAR，它表现出水和异丙醇的去除。在整个过程中，入口压力保持在0.1 MBAR。
图6。随着压力从大气层下降到2 MBAR，而入口压力（绿线）在0.1 MBAR处保持恒定，指示水（蓝线）和ISO-丙醇（红线）的两溶真空干燥曲线（红线）。图片来源：Thermo Fisher科学 - 环境和过程监控工具
概括
ThePrima Pro工艺质谱仪提供最佳的在线测量稳定性和干燥机过程监视和控制的精度。它的耐故障设计与维护和简化维护过程之间的扩展间隔相结合，可确保最大程度地利用分析仪。
图7显示了带有每个单元的插头N播放标准服务套件。Prima Pro质谱仪的可靠性在其行业最佳的三年零件和劳动保修中得到了证明。
图7。PRIMA PRO PROCESS质谱仪服务套件。图片来源：Thermo Fisher科学 - 环境和过程监控工具
致谢
Produced from materials originally authored by Graham Lewis from Thermo Fisher Scientific.
此信息已从Thermo Fisher Scientific - 环境和过程监测仪器提供的材料中采购，审查和改编。欧洲杯足球竞彩
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