2012年10月26日
在缪尔学院停车场的边缘，坐落着一座形状像一座巨大的棕褐色冰屋的建筑，周围环绕着一道铁丝网围栏。一根笔直的木柱雕刻成一张像图腾一样的脸，带着甜蜜、困倦的表情，守卫着入口，没有暗示里面发生了什么。
一个装着特殊准备的蛋白质样本的小瓶插入一个特制的仪器，结构化学家可以测量它对无线电频率脉冲的响应。照片UCSD-TV
在室内，拱形的银色织物墙在隔板之间膨胀，就像一件羽绒服。该建筑是充气的，墙壁充满了空气，就像一个巨大的月球弹跳，只是没有软绵绵的地板。在开放的内部放置着一系列闪闪发光的水箱，形状像大保温瓶，有些被红色的铁丝网包围着。危险标志:没有金属工具，没有心脏起搏器。
“这是一个非常专业的设施，”化学和生物化学教授兼蛋白质核磁共振波谱和成像中心主任斯坦利·奥佩拉说，该组织负责管理这座大楼。
该设备的目的是创建蛋白质的高分辨率图像，一个原子一个原子地表示它们的形状和排列。欧佩拉说，这是与人类健康直接相关的关键信息。
“我认为疾病是蛋白质的问题，”他说。“一半的药物靶向细胞表面的受体。”对这些受体形状的精确了解将使制药商能够调整小分子以更好地适应特定的靶向，避免可能导致有害副作用的副作用。
当化学家想要知道一个分子的结构时，他们通常会将其提纯并包装成一个均匀的晶体，然后将X射线聚焦在样品上。从衍射光束形成的图案中，他们可以识别螺旋等形状。
制造小分子的晶体相对容易，而像DNA这样的大分子则可能。但蛋白质是巨大的，由数百个原子组成的氨基酸链扭曲、弯曲和折叠成复杂的形状，这对它们的功能至关重要。囊状和环状结构提供了它们与其他分子相互作用的表面，螺旋状结构则通过构成细胞膜的双层磷脂层。
欧佩拉最感兴趣的是这些跨细胞膜的蛋白质。它们在细胞外循环的信号（如肾上腺素或白细胞介素，指示危险或损伤）与细胞内驱动反应（如加快心率或动员免疫反应）的分子机制之间起着重要的生理作用。
因为蛋白质会随着环境的变化而弯曲，欧佩拉想要看到它们的自然状态，嵌入膜中。而蛋白质不会以这种方式结晶。
因此，他开发了一种不同的方法，在这种方法中，类似保温瓶的水箱起着关键作用。每个房间都有一个超导磁体，用液氦冷却到接近绝对零度的温度。小瓶的纯化蛋白质，就像在细胞中一样，嵌入双层膜中，适合于插入磁铁核心的定制仪器。
在强磁场中，射频脉冲扰乱了构成蛋白质的原子。每个原子的反应取决于它们与相邻原子的接近程度。
利用这些信息，Opella的团队将蛋白质的形状，一个原子一个原子地拼凑起来，就像拼图一样。
他们同时在做几个项目。一种是试图解决一种细菌蛋白质的形状问题，这种蛋白质能抓住汞并紧紧抓住，因为它能将有毒金属安全地吸入细胞，在那里它可以转化成一种危害较小的形式。
另一个目标是更好地了解与人类健康或疾病有关的蛋白质。本周，他们宣布了一项重大成功。他们首次确定了未修饰的人类g蛋白偶联受体的完整结构，该受体处于天然状态:嵌在膜中。
该研究小组绘制了一种名为CXCR1的蛋白质中的原子排列图，该蛋白质检测炎症信号白细胞介素8，并通过位于细胞内的另一种蛋白质触发一系列事件，例如，可以动员免疫细胞。
他们的策略揭示了这类受体的新观点。之前的报道都指出有7个螺旋穿过细胞膜。欧佩拉的研究小组发现第八种受体位于膜表面，至少这类受体中的一些受体也有这种特征。
细胞内外的环都静止不动。奥佩拉说：“多年来，人们一直认为环路是移动的，但事实并非如此。”。“我们从环中得到的信号并不比蛋白质的其他部分弱，如果它们在周围摆动的话。”
CXCR1与几种癌症的进展有关。在一个例子中，临床前研究表明，阻断这种受体可以抑制乳腺癌肿瘤中未分化的干细胞，导致所有类型的肿瘤细胞死亡，并阻止它们产生新的肿瘤。
Opella和同事们希望这一发现，以及对这种受体与白介素8和候选药物结合时结构变化的持续研究，将导致更有效和更少有害的癌症治疗。
欧佩拉说:“我花了40年的时间开发这项技术，来观察脂质双分子层中的蛋白质。”“我实现了我的目标。”
资料来源：http://www.ucsd.edu/